第63届美国血液学年会（ASH）将于2021年12月11日-14日以线上线下相结合的形式召开。作为全球首屈一指的血液学领域的盛会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升，汇集来自100多个国家的数万余名行业精英参会，分享并探讨有关血液学的创新理念及临床研究成果。

高博医疗集团以3项大会口头发言、4项壁报展示、1项摘要共8项的优异成绩实力亮相ASH2021。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院张永红主任团队在大会中汇报团队采用免疫靶向治疗难治复发儿童淋巴瘤的研究成果。

01 打破禁区，多靶点CAR-T序贯，伴有中枢神经系统受累的难治复发伯基特淋巴瘤患儿未来可期

儿童难治复发伯基特淋巴瘤（r/r BL）侵袭性高、进展快，患者就诊时多处于晚期，治疗难度很大。一但治疗有所延误或者伴有合并症，肿瘤出现耐药疾病进展，此时再靠化疗治愈率几乎为零。治疗中出现进展的伯基特淋巴瘤的治疗面临严峻挑战。

张永红教授带领团队开创性的采用CD19/CD20/CD22 CAR-T细胞序贯回输治疗5例r/r BL患儿，显示出强大的治疗效果， 5例儿童r/r BL的CAR-T反应率高达100%，该项成果2020年发表在Blood上。这一创新治疗模式为难治r/r BL的治疗提供了新的思路，开阔了临床治疗的思维。对于化疗无效的r/r BL患者来说，无异于漫漫黑夜中的一缕强光，重燃了生的希望，无论对临床医生还是患者与家庭具有重要意义。

进一步，团队增加了入组病人，在入组病人例数增加的基础上，还增加了伴有中枢神经系统侵犯及巨大瘤灶的病人入组并延长了随访时间。I期临床试验研究共23例患者入组，获得了总CR率86%的好成绩，中位生存时间达到7.8个月，这一成果团队在第25届欧洲血液学大会（EHA2020）大会进行了口头报告。
CAR-T序贯治疗长期疗效如何？如果患儿不做移植，疗效能持续多久，能否获得长期生存？团队对这23例患者进行了追踪随访，中位随访18个月，无进展生存率78%。该结果已经被Blood Advance接收即将见刊发表。

伴中枢神经系统受累儿童难治复发伯基特淋巴瘤患儿能否从多靶点CAR-T序贯治疗中受益呢？有文献报道，发生中枢侵犯的淋巴瘤患者接受CAR-T治疗后，因严重的CRS和ICAN副反应而导致死亡。因此，对于伴有中枢侵犯的淋巴瘤，很少有团队尝试采用CAR-T治疗。这部分患者能否接受CAR-T治疗呢？对于这部分患者，张永红教授带领团队在做好充分预案和应对措施下进行尝试，注册了CAR-T治疗伴有中枢侵犯淋巴瘤的安全性和有效性研究的临床试验。在本次2021ASH上，刘英主任代表团队进行大会发言（摘要号257），汇报不同B细胞靶点CAR-T序贯治疗伴有中枢神经系统受累儿童难治复发伯基特淋巴瘤的疗效和安全性的研究结果。

该研究共入组23例18岁以下难治复发伯基特淋巴瘤患者，包括中枢受累者10例，采用序贯输注不同B细胞靶点CAR-T细胞治疗。23例患者18个月的PFS和OS分别为78%和83%；10例中枢受累患者18个月的PFS为60%，CAR-T后的中枢副反应虽然比非中枢受累组发生率和严重程度高，但都可控，并没有出现因CAR-T中枢神经系统并发症引起的死亡。13例非中枢神经系统受累患者中18个月PFS为92%，成绩喜人。

该研究证实序贯输注不同B细胞靶点CAR-T细胞可在难治复发伯基特淋巴瘤患儿体内诱导持久的完全反应，伴有中枢神经系统受累的难治复发伯基特淋巴瘤患儿可从序贯CAR-T治疗中获益。 

02 精准靶向治疗，难治复发间变大细胞淋巴瘤患儿长期无病生存
儿童ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）也是一种较为常见的儿童非霍奇金淋巴瘤，具有很高的侵袭性，临床治疗过程非常凶险。当前一线治疗方案为化疗，但单纯高强度化疗对儿童ALCL效果一般，并且国内当前对于该疾病治疗方案尚未统一，使得该疾病复发和治疗失败率较高。由于这些原因，相当一部分儿童ALCL患者会进入复发难治阶段，再次化疗疗效差。

研究已证实长春碱（VBL）可能是治疗复发ALCL的有效方法，携带ALK融合基因的患者可能会对ALK抑制剂能更好耐受，并能获得较好的疗效。因此，张永红教授团队提出假设，即对于化疗耐受性和治疗效果较差的r/r ALK+ALCL患者采用联合ALK抑制剂和长春碱共同治疗的策略，期望能够达到持续的抗肿瘤作用和良好的耐受性。这一治疗策略也得到了法国专家的认可。王珊医生代表团队在ASH2021大会进行汇报（摘要号1406）。

研究纳入27例患者， 6例患者（22.2%）在之前的4-10个化疗方案中未能达到完全缓解（CR），21例患者（77.8%）在平均5-16个疗程的标准脉冲化疗方案后复发。采用ALK抑制剂和长春碱共同治疗，在第1个治疗周期后，62.9%的患者（17/26）达到CR，无可测量的肿瘤和ALK基因转录，无进展病例；另外6例（23.1%）在治疗2 ~ 10个月后出现CR；总体而言，客观缓解率（ORR）为85.2%（23/27），最佳完全缓解率（CRR）为85.2%（23/27），疾病控制率（DCR）为92.5%（25/27），CR平均持续时间为14.85个月（0-36个月）。

通过本研究，ALK抑制剂联合VBL可迅速诱导r/r ALK+ALCL的肿瘤缓解，且耐受性良好。对于未累及骨髓的患者，联合治疗可使其获得更持久的缓解。连续使用ALK激酶抑制剂可能是对抗耐药性的有效策略。

传统化疗相比，免疫靶向治疗和CAR-T治疗更具准确性，更能做到“精准打击”，显示出更好的应用前景。非化疗的精准治疗是未来的一个方向，也有可能成为未来一线治疗的方法。未来，团队将不断探索研究难治复发患儿耐药情况及逃逸途径，进一步寻找更为适合儿童淋巴瘤的免疫靶向治疗方式。