弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性。DLBCL约占全球非霍奇金淋巴瘤（NHL）每年新诊断病例的32.5%，而在中国人群中DLBCL所占比例更高，可达50%以上。从DLBCL的疾病特点上来看，病程进展快速，如未得到有效治疗，中位生存期仅数月。令人唏嘘的是DLBCL患者标准一线治疗后仍有40%成为难治/复发病例，尚无标准治疗方案。

DLBCL的基因亚型分类又有哪些新进展？

DLBCL为何总是无法逃脱复发/难治的“命运”？这是因为DLBCL具有高度异质性，不同起病部位、不同IPI评分、不同细胞起源、不同生物标志物等特性都造成其临床表现、治疗方案多样。

因此，需进一步分析其生物学背景，才能为选择靶向治疗进一步提供可能性。

一项研究基于公开队列数据构建LymphGen概率分类工具，确定7类DLBCL遗传亚型，对不同遗传亚型的基因特征进行分析并与治疗敏感性建立关联^[1]，如下图所示：

图1  各种基因亚型的发生率%

DLBCL基因亚型与发病机制的相关性及其潜在治疗靶点，如下图所示：

图2

不同治疗靶点到底能选用哪些药物？

应用于DLBCL的治疗模式主要可以分为以下四种：CAR-T、单抗、双抗以及靶向药物。

不同类型的药物对应的总体缓解率（ORR）有所不同，如下所示：

图3 靶向应用于DLBCL的CART、抗体及药物及治疗反应率

BTK抑制剂

MCD亚型DLBCL依赖BCR信号的长期激活，因此，对抑制BCR信号通路的BTK抑制剂敏感。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入80例复发或难治性DLBCL患者，给予伊布替尼单药治疗，研究结果显示：CD79B突变的患者中，伊布替尼治疗的缓解率为55.5%，31%的CD79B野生型的肿瘤亦有应答；不同MYD88突变状态的DLBCL患者伊布替尼的缓解率无显著差异 (突变 vs 野生型 33.3% vs 40%; P=0.493)；伊布替尼治疗CD79B和MYYD88均突变的DLBCL患者缓解率显著升高，达80%^[2]。

BTK抑制剂在BN2亚型可能受益，但需循证医学证据来证实。除此之外，BTK抑制剂可改善MYC/BCL2双表达患者预后。Phoenix研究结果显示含BTKi方案可改善MYC/BCL2双表达患者无事件生存（EFS）率^[3]。

来那度胺

来那度胺通过抑制IRF4的表达，下调NF-kB的活化，诱导肿瘤细胞凋亡，并且具有直接免疫杀伤及多重免疫调节作用。同时，来那度胺的联合用药模式前景初现——既往有研究显示，来那度胺与伊布替尼联用可以达到“1+1＞2”的效果。该研究纳入了≥18岁、不适合移植、复发/难治（R/R） Non-GCB DLBCL患者，研究结果显示总客观缓解率（ORR）为47%，完全缓解率（CR）为31%；中位无进展生存期（PFS）均为5个月，达到CR的患者中位PFS为21个月；中位中生存期（OS）为14个月^[4]。

来那度胺还可以增强CAR-T后疾病进展的疗效，研究结果显示：CAR-T治疗失败后接受来那度胺治疗的患者ORR和CR率更高且CAR-T扩增水平更高。其背后机制可解释为来那度胺可激活CD8 T细胞，抑制调节性T细胞并恢复T细胞免疫突触。CAR-T细胞输注后复发时接受来那度胺治疗可能会带来高缓解率，尤其是在输注后早期接受来那度胺的患者中^[5]。

BCL2抑制剂

BCL2抑制剂耐药与其它抗凋亡蛋白如Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1等相关，与其它药物联用可逆转或减少耐药。BCL2抑制剂联合苯达莫司汀及利妥昔单抗治疗R/R DLBCL结果显示：整个研究人群ORR为65%，DLBCL为41%，中位PFS为10.7个月；BCL-2高表达的患者，PFS延长^[6]。

BCL2抑制剂联合BTK抑制剂+来那度胺治疗R/R DLBCL的研究结果显示：难治性患者ORR为52%，CR率达29%；复发性患者ORR率为86%，CR率高达68%^[7]。

西达本胺

表观遗传因子突变是西达本胺作用的基础，HDAC抑制剂可以提高乙酰化水平，恢复乙酰化的生理平衡状态，从而抑制肿瘤。研究结果显示：西达本胺+DICE治疗R/R DLBCLC+DICE 整体人群ORR 62.5% , CR 26.8%；西达本胺+DICE二线治疗ORR 75.0%，CR 34.4%^[8]。

核输出蛋白（XPO1）抑制剂

XPO1抑制剂能够抑制致癌蛋白从细胞核输出，在DLBCL细胞中XPO1高表达，其中60%R/R DLBCL患者XPO1高表达(＞70%)。Selinexor单药治疗使部分R/R DLBCL获得深度、持久的疗效：ORR为28.3%, CR为12% (GCB亚组ORR：34%）；中位缓解持续时间（mDOR）为9.2月 (CR: 23月)，中位OS为9.1月 (CR/PR：未达到)。

既往治疗线数较多的患者仍能获得较好的缓解，既往接受过ASCT治疗的患者临床获益最大，ORR为42.1%，mDOR为23个月。无论年龄是≧65岁或＜65岁的人群，还是不同肾功能的病人，Selinexor不良事件发生率类似^[9]。

同时，XPO1抑制剂与顺铂、吉西他滨、阿霉素、依托泊苷等化疗药物有协同作用；与BCL2抑制剂、BTK抑制剂、PD-1单抗等也存在潜在协同作用。

PD-1抑制剂

研究显示，在R/R原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）中的PD-1抑制剂单药有效，在R/R PMBCL人群中PD-1抑制剂联合BV治疗的ORR为73%，CR为37%^[10]。但在R/R DLBCL人群中未得到满意结果，仍在探索。

非细胞免疫治疗的现状如何？

R/R DLBCL中的细胞免疫及非细胞免疫治疗包括：CAR-T、抗体偶联类药物（ADC）、双抗等，几类药物的疗效对比如下图：

图4 新免疫疗法在R/R DLBCL中的疗效对比

Polatuzumab Vedotin（Pola）

Pola的作用机制为结合CD79b，发挥MMAE杀伤。研究结果显示无论先前治疗线数或是否耐药，在BR方案（苯达莫斯汀+利妥昔单抗）基础上增加Pola 可显著提高疾病缓解率, PFS 和OS^[11]。同时，Pola联合化疗、抗体的多项临床试验正在不断进行中，旨在于寻找更加有效的治疗模式和组合。

CD3CD19双抗（Blinatumomab）

Blinatumomab凭借双特异性结合效应发挥作用，在临床试验中的表现显示接受Blinatumomab治疗一周期后的总缓解率为43%，其中CR率为19%^[12]。

CD3CD20双抗

CD3CD20双抗代表性药物有：Glofitamab、Mosunetuzumab。其中Mosunetuzumab (mosun) 单药作为老年/unfit DLBCL患者的一线治疗表现出持续的有效性及安全性。

“乘风破浪”的细胞免疫治疗发展前景如何？

目前，两种第二代CAR-T疗法axicabtagene-ciloleucel和tisagenlecleucel已获得美国、欧洲和瑞士各自监管机构的批准（加拿大、日本和澳大利亚），其适应症包括：R/R侵袭性B细胞NHL、DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤、PMBCL（仅适用于Axicabatene ciloleucel）、转化性滤泡淋巴瘤。

NHL患者转诊接受CAR-T治疗的关键考虑因素应该包括疾病预后因素、既往治疗史及其顺序、患者共患病及各器官功能、中枢神经系统（CNS）受累。

CAR-T细胞治疗R/R B细胞淋巴瘤的桥接治疗及预处理方案可包括：

图5 CAR-T治疗降低肿瘤负荷的桥接治疗策略

ZUMA-1试验报告了Axi-cel针对R/R NHL 的长期随访数据，结果显示：对于DLBCL Axi-cel可维持其深度和持久缓解状态，可能无需CAR-T细胞持续存在，后期体液免疫系统会逐渐恢复和重建，保证了治疗后长期的安全性^[13]。

ZUMA-12试验是一项一线治疗高危B细胞淋巴瘤的多中心开放单臂临床研究，其研究结果显示：Axi-cel输注安全有效，ORR率85%，CR率74%；中位随访9.3个月后，70%的患者在随访截止时仍持续缓解，中位DOR、PFS及OS均未达到。在ZUMA-12试验中，与ZUMA-1试验相比，输注产品中CCR7+CD45RA+T细胞的更高（与CAR T细胞的更高扩增量相关），表明一线治疗中的T细胞适应性得到改善。

小  结

• R/R DLBCL患者选择靶向及免疫治疗可获得疗效

• 需重新评估肿瘤基因突变合理选择联合治疗方案

• 双抗及异基因CAR-T等新的治疗值得期待

• 仍需探讨如何进一步提高治疗的持久疗效及长期生存率。

参考文献：

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