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ASH 2019丨强大阵容!高博医疗集团7项研究成果重磅呈现

发布时间:2019-12-11
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第61届美国血液学会(ASH)年会


2019年12月7日至10日,第61届美国血液学年会(ASH)正在美国奥兰多盛大举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的国际盛会,涵盖恶性与非恶性血液病相关的临床与基础研究,每年都会吸引来自全球100多个国家的25000余名血液病专家和相关人士参会。本次大会将有来自全球不同国家的1000多项口头报告和4000多份壁报进行展示,同时也将有250家制药公司、医疗供应商、出版商、非营利组织以及临床诊断和研究公司进行展出。


高博医疗集团北京博仁医院医生团队(刘双又、潘静、邓碧萍、李智慧、张文群)和高博医疗集团南方春富(儿童)血液病研究院医生团队(李春富、彭智勇)共7项研究成果获选本次大会口头报告或壁报展示,全面展示了难治复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)及难治复发儿童B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的CAR-T治疗、地中海贫血和幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的互补性移植以及遗传易感基因对异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)结果的影响等出色临床结果以及试验研究。



高博医疗集团团队合影


CAR-T治疗篇


口头发言:刘双又主任报告糖皮质激素不影响CAR-T细胞在B-ALL中的治疗效果和细胞动力学

细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T细胞治疗引起的最主要且可能威胁生命的毒性反应,因此,有效控制严重CRS对确保患者安全至关重要。Tocilizumab是一种白介素-6受体拮抗剂,已被广泛用于CRS的治疗,但目前尚不清楚糖皮质激素是否可以作为治疗CRS反应的另一个理想选择。


刘双又主任报告了我们团队应用糖皮质激素代替tocilizumab作为一线药物来控制复发/难治B-ALL患者CAR-T治疗中出现的CRS反应,并评估了糖皮质激素对CAR-T细胞的治疗效果和细胞动力学的影响。结果显示,糖皮质激素并不影响CAR-T细胞的疗效和细胞动力学,可以作为治疗CAR-T相关CRS反应的一种可行的和有效的方法。


本研究为临床控制CAR-T治疗后的CRS反应提供了另一选择,同使用tocilizumab相比,激素治疗更加灵活方便,价格上也便宜许多(tocilizumab几百元一支,激素几块钱一支),可为患者节省治疗费用,也具有重要的卫生经济学意义。


口头发言:潘静主任报告儿童难治复发B-ALL CAR-T治疗后临床和遗传因素与长期预后的关系

近年来,CAR-T疗法在难治复发B-ALL的治疗效果振奋人心,但是如何延长CAR-T治疗的疗效,解决CAR-T缓解后的复发问题,一直是国内外学者研究的重点。最终将有哪些难治复发B-ALL患者从CAR-T治疗中长期获益? 高博医疗集团北京博仁医院潘静主任在2019年ASH会议上进行大会口头发言,回答了这一问题。


潘静主任指出,CAR-T细胞在体内消失(I型)和抗原丢失/改变(Ⅱ型)是B-ALL CAR-T治疗后复发的两种主要原因。研究发现E2A-HLF融合基因、TP53、STAG2基因突变和序贯治疗是影响复发率的独立预后因素,TP53突变基因是Ⅱ型复发的唯一独立预后因素。免疫球蛋白(Ig)恢复时间是I型复发的唯一独立预后因素。序贯CAR-T细胞疗法可以通过延长Ig的恢复时间来降低Ⅰ型复发的复发率。对于后续治疗(桥接移植和序贯CAR-T)可以改善没有高危因素的病人预后,建议这样的病人通过单靶点CAR-T缓解后,选择适合的后续治疗。有高危因素的病人,接受后续治疗依然预后很差,是否后续治疗联合靶向药在内的联合治疗能改善其预后,需要相关临床试验进一步探索。对于后续选择序贯CAR-T治疗的患者,Ig的定期检测是非常有必要的,如果病人过早恢复Ig(<1年),提示这类病人复发风险高,可以考虑及时增加其它治疗以降低复发率。因此,建议通过二代测序(Next-generation sequencing, NGS)检测微小残留病(MRD)来预测复发的风险,并采取适当的干预措施来预防复发。




墙报:张文群医生报告CAR-T治疗儿童难治复发B-NHL的可喜临床结果

高强度化疗对儿童复发难治B-NHL的治疗效果较差。近年来,CAR-T治疗儿童难治复发B-ALL和成年NHL方面显示出显著疗效,张永红教授团队创新性应用CD19/CD20/CD22-CAR-T序贯治疗儿童难治复发B-NHL,旨在提高患儿的治疗效果,延长生存期,改善患者预后。张文群医生代表团队报告了应用CD19/CD20/CD22-CAR-T序贯治疗17例儿童难治复发B-NHL的安全性和有效性。结果显示,中位随访6.2个月,17例难治复发B-NHL患儿的CAR-T反应率高达94.1%,与此同时,该项研究中序贯CAR-T带来的相关毒性反应是中等的,并且是可控的。与单一CAR-T输注相比,序贯CAR-T疗法可提高疗效。



墙报:邓碧萍主任报告外周血白血病负荷对难治复发B-ALL CD19-CAR-T细胞培养及临床疗效的影响


先前的临床研究结果显示CD19-CAR-T治疗51例难治复发B-ALL获得了90%以上的CR率,但仍有约10%的患者即使其白血病细胞高表达CD19依然治疗失败(Pan J等,Leukemia 2017; 31:2587-2593)。博仁团队采用自行制备的CD19-CAR-T细胞(载体来自上海雅科生物科技有限公司)治疗了143例难治复发B-ALL,获得92.3%的CR率,但其中36例有外周血(PB)白血病负荷的患者最终只获得75%(27/36)的CR率。通过分析发现,虽然我们的培养体系CD19-CAR-T细胞具有良好的杀伤功能,回输前培养体系中的正常B细胞和白血病B细胞均完全被CAR-T细胞杀死。但是PB白血病负荷仍然能引起培养体系中CD3+ T细胞的转导效率和体外扩增能力显著下降,进一步引起回输后体内CD19-CAR-T扩增峰值和扩增倍数明显降低,这可能是最终导致这些患者对CD19-CAR-T治疗无效的原因之一。因此,建议在制备CAR-T之前减少PB中的白血病负荷,以进一步提高临床疗效。


造血干细胞移植篇


墙报:李智慧主任报告患者具有血液及免疫遗传易感基因的变异对移植结果有潜在的影响

血液肿瘤的发生与遗传易感性和外界环境密切相关。2016年 WHO将胚系遗传性纳入到髓系肿瘤的分类中。此项研究的目的在于探讨血液肿瘤患者遗传易感基因的变异对于Allo-HSCT结果的潜在影响。该研究纳入了我院91例Allo-HSCT的血液肿瘤患者,包括AML 32例, ALL 47例和NHL 12例,中位年龄20(2-66)岁。移植类型包括亲缘半相合、同胞相合及非血缘。采用清髓预处理方案,GVHD预防应用环孢素,短程MTX和骁悉,半相合和非血缘移植应用ATG,常规预防真菌、卡氏肺孢子虫及疱疹病毒感染。移植前均采用NGS进行血液和免疫相关遗传易感基因的检测。研究结果显示具有噬血(HLH)基因变异的患者急性GVHD发生率显著高于无HLH基因变异者(45.1% vs. 21.6%, p=0.020);具有范可尼贫血基因变异的患者细菌感染的发生率显著高于无范可尼基因变异的患者(47.7% vs. 21.3%, p= 0.008);具有3个以上免疫缺陷基因变异的患者移植后的复发率有增高趋势,但未达到统计学差异。


因此,移植前完善患者的血液与免疫相关遗传易感基因的检测,对于移植预处理方案的设计及移植后主要并发症的预防及早期干预,进而提高移植成功率具有重要意义。


墙报:李春富主任报告互补移植改善地中海贫血患者外周血干细胞和非血缘脐带血移植结果:中国多中心研究

李春富教授指出,HLA相合同胞供者移植(SDT)是重型β地中海贫血(Thalassemia Major , TM)患者的首选方案。而在2008之前,替代供者移植(ADT)——包括非血缘供者移植(UDT)、脐带血移植(CBT)和父母供者移植(PDT),在TM患者中效果不好,全球范围内治愈率仅仅50%-60%。为了提高TM移植疗效,李春富教授设计了NF-08-TM方案,使TM非血缘移植效果迅速提高到90%以上,初期结果2012年发表在全球血液病顶级杂志《Blood》上。为了验证这一单中心结果和普及移植技术,李春富教授联合南方医科大学南方医院、广州市妇女儿童中心、深圳市儿童医院、四川大学华西第二医院开展了联合研究,从2009-2016年,共586例病人接受了NF-08-TM方案的移植并随访到2018年。不管是CBT,PDT还是UDT,10/10相合的移植治愈率都超过90%,远远高出同期世界其他团队报告的成绩。这同时也证明了NF-08-TM方案的可靠性和可重复性。凭借此项研究,李春富教授获选了今年EHA大会主会场口头报告。


本次大会李春富教授报告了升级的互补移植(CT)方案(NF-14-TM-CT方案,即单倍体相合移植之后,使用环磷酰胺进行处理,随后进行脐带血移植),从2014年-2019年,共131例TM病人接受了NF-14-TM-CT方案的移植,中位随访13个月,4年总体生存率为97.6%,无地贫生存率(TFS)为 96%,远远高出同期世界其他团队报告的成绩。


墙报:彭智勇医生报告互补性移植治疗JMML的中国数据

JMML是一种婴幼儿罕见病,素有“儿童白血病之王”称号,患儿往往在发病一年内就死亡。JMML对化疗效果差,Allo-HSCT是目前唯一被证实可能治愈JMML的治疗方案,但移植后复发率较高,复发仍是治疗失败的主要原因。


JMML病人甲基化水平高,去甲基化药物地西他滨(DAC)有起到免疫调节作用,可以作为移植的桥接治疗。因此,彭智勇医生所在团队设计了去甲基化药物联合Allo-HSCT的新型CT方案以期改善JMML的临床疗效。


研究结果显示,两个HSCT中心48例患者中,5年总体生存率为90.1%,无病生存率为86.9%,移植相关死亡率为4.4%。26例患者成功植入单倍体细胞,22例患者成功植入脐带血细胞。由以上研究结果,互补移植方案显著改善了JMML移植的疗效,且临床安全,去甲基化药物在这一过程中可能发挥了重要的作用。



7位医生,2项口头报告,5项壁报展示,高博医疗集团两家医院积极展示着他们在血液肿瘤领域的研究进展、临床成果和最新经验,在B-ALL和B-NHL的免疫治疗及并发症的处理、遗传易感基因对Allo-HSCT结果的影响、TM及JMML的互补移植等方面不断取得优异成绩,并受到与会者的好评与赞赏。科研创新,绝对不是一条坦途,临床治愈的奋斗之路更是异常曲折。但请相信,当患者回望时,高博医疗集团将一直为你守候,用专注与创新,不断探索新技术、新方法,力求最大程度地提高疗效,为众多血液病患者带来生的希望。



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