T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种异质性极强的血液系统恶性肿瘤，由于其复发率和死亡率较高，因而一直是血液肿瘤临床管理中的一大重要挑战，尤其当疾病发生复发/进展，临床因缺乏有效的应对策略，患者预后欠佳。近年来，随着靶向免疫治疗的的蓬勃发展，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的应用为R/R T-ALL的治疗带来了新的希望。

2022年，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任团队牵头开展的一项I期研究表明，供者来源CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL中显示出高达100%的完全缓解率，引发领域内专家学者的高度关注。而在今年的第28届欧洲血液学会（EHA）年会上，潘静主任团队这项研究的更新结果入选了大会口头报告，为供者来源CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL的临床实践带来了更多的有益提示。对于此项研究更新的结果及其临床价值，潘静主任分享了她的观点。

潘静主任在EHA2023现场进行口头报告

直面临床难点，积极探索R/R T-ALL CAR-T治疗新靶点

Q1：首先请您谈谈开展这项研究的初衷及其对于临床实践的价值？

潘静主任：这项研究可以说是团队针对T系血液肿瘤CAR-T治疗的一次新的探索。

对于CAR-T细胞治疗，研究者常会进行多个靶点的探索，这主要是因为，任何一个单靶点治疗可能都会面临脱靶而致疾病复发的风险，而其他更多治疗靶点的探索为复发患者的后续治疗提供了支持。

近年来，随着CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL和T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T淋母, T-LBL）相关的临床试验陆续推进，这些患者复发后应如何应对是值得深思的。根据既往的研究提示，CD7 CAR-T治疗后的患者往往以CD7阴性的方式复发，后续的挽救性治疗方式是大家持续关注的问题，是临床必须要去解决的难点。

因此，这项研究的价值显而易见，其探索了T系肿瘤CAR-T治疗的第二个靶点，并对于疗效与安全性进行了初步验证，为CD7 CAR-T治疗失败或者CD7不表达的患者提供了一种补充疗法。

关注细节，寻求平衡安全与疗效的CD5 CAR-T治疗更优解

Q2：您曾指出，既往接受过CD7 CAR-T治疗的患者在进行CD5 CAR-T治疗可能面临更高难度的挑战，具体原因是什么？在这项研究中我们得到了哪些提示？

潘静主任：事实上，这是在开始这项临床研究之初团队就比较担心的一个问题。与B系CAR-T疗法不同，T系CAR-T在体内主要是攻击T系细胞。对于既往接受过CD7 CAR-T细胞治疗患者，即使复发，很多患者体内仍会留存有CD7 CAR-T细胞。此时如果再输另一个靶点的CAR-T细胞进入到体内，理论上，两种CAR-T细胞不会共存，而是会“相互杀伤”，这样就会减弱CD5 CAR-T细胞的效力，甚至导致治疗无效。

但研究的结果是让人振奋，我们观察到在CD7 CAR-T治疗后复发的患者，CD5 CAR-T仍然可以发挥强大的治疗作用。虽然体内留存的CD7 CAR-T细胞对CD5 CAR-T治疗造成了阻力，但相对来说，后者“年轻且更有活力”，而前者“老且活性欠佳”。因此，最终CD5 CAR-T在体内扩增起来后，能以数量及功能上的优势成功压制CD7 CAR-T，从而实现理想的疗效。

在这其中还有一个值得关注的点，正所谓“鹬蚌相争，渔翁得利”，当两种CAR-T细胞在患者体内同时存在时，并且双方积极“备战并展开角逐”时，会导致肿瘤细胞无人管辖，形成一个肿瘤治疗的“空档期”。此时，我们可能会观察到肿瘤进展。因此，针对体内仍存有CAR-T细胞的患者，在设计临床试验时，需要给予适当的桥接治疗以覆盖这一空档期，避免患者在CD5 CAR-T有效扩增前而发生肿瘤进展，影响预后。

Q3：在此次研究中，针对CD5 CAR-T治疗剂量的探索不同于以往临床研究设计。为此，能否谈谈此次研究设计的新颖之处？ 

潘静主任：CAR-T细胞疗法作为一种“living drug”，其作用机制不同于其他药物。因此，我们认为相比于传统药物研究中采用的最大耐受剂量（MTD），最佳生物学剂量（OBD）更加适合CAR-T细胞合适剂量的探索。

本研究中我们对治疗剂量的探索基于贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计，采用每公斤体重1×10⁶和2×10⁶个细胞两个目标剂量来探索每组的OBD。可喜的是，3例患者接受每公斤体重1×10⁶个CD5 CAR-T细胞治疗后显现了对治疗充分的应答，这提示我们没有必要再探索第二目标剂量，因此我们终止了向上“爬坡”。在1×10⁶这个剂量下，患者整体的ORR达到了100%。

近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）针对肿瘤药物剂量的讨论引发了大量关注，下调抗肿瘤药物的剂量是值得大家深思的问题。众所周知，对于大多数接受CAR-T治疗的患者而言，他们本身即处于非常末线的状态，此时再增加剂量会让患者暴露在更大的CRS风险之中。因此，在未来的肿瘤药物相关探索中，剂量的“下探”是值得关注的方向。

以患者为中心，始终是团队努力的初心与坚守

Q4：近几年，您和团队持续深耕CAR-T治疗领域，研究成果多次亮相国际舞台，在这过程中您什么样的收获和感悟？

潘静主任：就个人而言，我喜欢做完一件事后再做第二件事。对于CAR-T细胞治疗这个领域，前些年，我们持续关注B系肿瘤CAR-T治疗后的分层管理体系搭建与完善，即利用二代测序等方法，综合评估患者情况，为患者制定精细的分层治疗方案，包括进行移植、序贯CAR-T进行巩固治疗等。

2019年，团队开始转战T系肿瘤治疗领域，这是临床上亟需突破的研究方向，我当时的梦想是把真正把CAR-T细胞治疗T系肿瘤落到实处。但不同于B系CAR-T治疗，T系CAR-T的研发应用面临着更大的挑战，因为它的应用给患者带来了“人为制造的免疫缺陷”，那这样的治疗是否能最终成药？是否能给患者带来获益？是我们一直思考的问题，也坚信这一领域的研究能够为患者带来重大价值。

为此，我们开展了一系列的研究，包括靶点的探索、复发及相关机制的研究等。如果说T系肿瘤的CAR-T治疗是一块未开垦的荒地的话，那我们目前可能只是刚刚打开了通往它的大门，未来还需要持续深入的探索，解答那些尚未解答的问题，去给予患者更加肯定的回答。目前团队在这一领域的研究成果登上JCO杂志，也得以在多个国际大会进行报告，这是对我们前期付出和努力的充分肯定，更重要的是这也鼓舞和激励着我们在行业内持续深耕，未来继续与各个领域的专家学者深度合作，从而更好地利用CAR-T治疗这一创新手段去帮助更多的T系肿瘤患者。