本期为您分享，吴彤主任关于造血干细胞移植相关的血栓性微血管病诊治。点击上图，可查看高博医学论坛系列学术活动内容。

造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-associated thrombotic microangiopathy，简称TA-TMA) ，是HSCT后严重的合并症，重症TA-TMA死亡率高。TA-TMA经过治疗后的康复者常伴有高血压、慢性肾病、胃肠道和中枢神经系统症状及肺动脉高压等后遗症。

TA-TMA本质上为各种诱因导致的小血管内皮细胞损伤，血栓形成，从而引起多器官功能障碍（肾、肺、肠道、心脏、脑）。症状类似血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及溶血尿毒综合征（HUS），但本质上是不同的疾病，TA-TMA为补体异常激活参与发病。

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TA-TMA的发病机制

TA-TMA目前的发病机制学说为三打击学说。第一打击为个体差异，有些患者容易补体异常激活，考虑与种族、补体相关基因的变异以及遗传易感基因相关。第二打击为内皮损伤，主要与治疗相关，比如化疗、放疗会对组织造成损伤。第三打击为最后的诱因，比如常用的预防和治疗移植物抗宿主病（GVHD）的环孢素、他克莫司、西罗莫司等药物可能诱发TA-TMA。另外，GVHD、感染、针对内皮保护因子的抗体产生等因素都可能会导致TA-TMA的发生。TA-TMA的发病本质为补体异常激活导致内皮损伤，是一系列的连锁反应，先是C3的激活，最后导致了C5的激活，形成膜攻击复合物，导致内皮的损伤（图一）。

图一. TA-TMA的发病机制：补体激活与内皮损伤

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TA-TMA的病理改变与发生部位

TA-TMA常累及的器官为肾脏、肠道、肺和脑，从图二可以看到TA-TMA的病理改变，内皮细胞与血管壁发生分离，均发生在与毛细血管相连的小动脉或者再上一级的小动脉，但不累及静脉和大动脉。可见红细胞碎片堵塞管腔或外渗，血管内形成血栓，小动脉管腔闭塞或者狭窄，造成组织坏死。

一项日本学者的研究通过对165例HSCT后的尸体解剖发现，有38例（23%）存在TA-TMA，其中肾脏（61%）和肠道（53%）是最常受累的器官，肾及肠道TA-TMA并存的占13%，合并GVHD在肠道TA-TMA比肾脏TA-TMA更常见（80% vs. 22%, p=0.0016），肠道GVHD是肠道TA-TMA的危险因素。

特别要关注的是小肠受累发生率为47%，大肠受累发生率仅为21%，这提示我们当临床怀疑肠道TA-TMA时，建议通过无痛肠镜进行结肠与回肠的检查并同时在上述部位取活检，以减少漏诊率。另外TA-TMA有8%发生在胃，5%发生在胆囊，少数病例发生在口腔、咽部、食道、肝脏、心脏、膀胱及输尿管。

图二. TA-TMA的病理改变

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TA-TMA的发生率与危险因素

TA-TMA的发生率各家报道不一，约10%~39%，主要原因为有的是靠临床诊断，有的是靠病理诊断。

关于TA-TMA发生的危险因素，首先自体移植与异体移植都可能会发生，儿童和成人也都可能发病。目前的认识是，它与种族和遗传易感基因有关，另外，大剂量的化疗与放疗可能会造成TA-TMA的发生，特别是二次移植的病人比第一次移植者发生率增高。配型不合的移植会增加TA-TMA的发生，常用的预防和治疗GVHD的药物，如环孢素、他克莫司、西罗莫司可能诱发TA-TMA。此外GVHD是TA-TMA的重要诱因，很多TA-TMA的病人同时伴有GVHD，如80%的肠道TA-TMA合并GVHD。感染也是一个重要的诱因，比如：病毒感染、细菌感染、真菌感染等。

图三展示了TA-TMA的危险因素对预后的影响。药物诱发的TA-TMA是预后最好的，停药后很多人可自行恢复。其次是急性GVHD诱发的TA-TMA，如果GVHD得到有效的控制，这些患者很多也是可以恢复的。如果是严重感染诱发的TA-TMA，预后就比较差。肺泡出血伴发的TA-TMA，预后是最差的。

图三. TA-TMA的危险因素对预后的影响

大量蛋白尿（尿蛋白≥30mg/dL），血浆活化补体C5b-9水平升高，是TA-TMA的预后不良因素。如图四所示TA-TMA的预后与上述两个指标密切相关，生存率从高到底依次为：无大量蛋白尿且血浆C5b-9水平正常者＞大量蛋白尿或血浆C5b-9水平升高者＞大量蛋白尿且血浆C5b-9水平升高者。

图四. 大量蛋白尿与血浆C5b-9水平升高对TA-TMA预后的影响

图五左图显示发生TA-TMA者与未发生TA-TMA者相比与补体激活相关基因的变异明显增多。图五右图显示在发生TA-TMA的患者中非白人（主要为黑人）与白人相比与补体激活相关基因的变异明显增多。说明TA-TMA的发生与遗传易感性及种族有关。

图五 补体激活相关基因的变异及种族对TA-TMA的影响

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TA-TMA的临床表现

TA-TMA累及不同的器官会出现相应的临床表现，肾脏为最常累及的器官，主要表现为肾功能下降（肾小球滤过率下降、蛋白尿、高血压）；累及肺可表现为肺动脉高压及低氧血症；累及胃肠道可表现为恶心呕吐、腹泻、腹痛、出血；累及中枢神经系统可出现神志改变、头痛、幻觉、抽搐；此外有些患者临床上GVHD表现不明显，但以多浆膜腔积液为表现，如心包积液、胸水、腹水。

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TA-TMA的诊断

目前的诊断标准包括7条，如图六所示：乳酸脱氢酶（LDH）升高，大量蛋白尿，高血压，血小板减少，贫血，微血管病（外周血破碎红细胞或组织病理证实），补体激活。同时出现大量蛋白尿和血浆激活补体C5b-9升高者为重型TA-TMA，预后差。

图六. TA-TMA诊断标准

TA-TMA的确诊靠病理，比如肾或肠道活检看到广泛的微血栓形成即可明确诊断，但TA-TMA患者常血小板显著降低，一般状况差，许多病例无条件做活检。这时可以查血的破碎红细胞、血浆活化补体C5b-9的水平等协助诊断。

关于TA-TMA的诊断，哪些指标异常会出现得更早一些呢？如图七所示，高血压、LDH升高和蛋白尿会出现的最早，随后才能检出血中破碎红细胞的增加，出现肌酐升高已经是比较后期的表现了，而在儿童肌酐升高更少见，因此，高血压、LDH升高和蛋白尿是诊断TA-TMA较敏感的指标，有利于早诊断。

图七. TA-TMA相关指标异常发生的顺序

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TA-TMA的治疗

TA-TMA的治疗，通常第一步要减停可疑的药物，比如环孢素、他克莫司、西罗莫司。因为如果是药物引起的，停药后多会自行恢复，这是最简单易行的。如果患者合并有GVHD，在停用上述抗GVHD的药物后，可用骁悉、肾上腺皮质激素、舒莱等药物来替代。

同时要把可能诱发TA-TMA的因素去除、控制，比如说患者有病毒感染、GVHD等，要积极控制病毒感染或GVHD。同时也要重视症状管理，重症TA-TMA患者往往有顽固性高血压，需要两种或者两种以上的降压药物才能控制，控制好高血压可以减少脑出血等严重合并症的风险。高血压的控制，首选ACEI类的药物，既能控制高血压，又能减少尿蛋白的丢失。

重型TA-TMA要尽早使用补体单抗eculizumab，但此药费用昂贵，也可以选择去纤苷治疗。另外，血浆置换对TTP是很有效的，但对TA-TMA疗效并不是很好，有效率不到50%，但血浆置换本身风险较低，也不增加感染的机会，可能会去掉一些有害的物质，所以是可以用于TA-TMA治疗的。有学者提出用CD20单抗治疗TA-TMA，原因是TA-TMA有一部分的发病机制是因为产生了一些针对内皮保护因子的抗体，但CD20单抗可能会增加感染的机会，要权衡利弊，使用时要注意预防及控制感染。

小结：

TA-TMA是微血管内皮损伤所致的多器官疾病，肾是最常受累的器官，但肺、胃肠道和中枢神经系统的病变也不容忽略。当HSCT患者出现LDH急性升高，伴有蛋白尿、高血压及血的破碎红细胞增多时应怀疑TA-TMA，补体系统的调节异常对TA-TMA的严重度起重要作用。当蛋白尿≥30mg/dL且血浆C5b-9水平升高时属高危TA-TMA，预后差，应立即采用补体单抗eculizumab或其它有效治疗，诱因的去除与控制很重要，强调早诊断、早治疗，以提高疗效。

专家介绍

吴彤

高博医学(血液病）北京研究中心北京博仁医院医疗院长，血液二科（移植技术）主任，毕业于北京医科大学医疗系，在美国国立卫生研究院（NIH）心肺血液所做造血干细胞基因治疗方面的博士后研究4年。

具有30余年造血干细胞移植经验，是国际知名的造血干细胞移植专家，擅长造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治。

现为中华医学会血液学分会会员、美国血液学会会员、国际血液学会会员、亚太骨髓移植学会(APBMT)会员及学术委员会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员（前任）及移植与细胞治疗学组副组长、女医师协会临床肿瘤专业委员会青年委员及血液专业委员会常委、中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员、《中华血液学杂志》编委、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》编委、《Blood》杂志中国版编委。

整理丨Lily

审核丨吴彤主任

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