心脏安全性评价是我国创新药临床试验面临的重大挑战。非抗心律失常药物在临床研究期间导致心脏的不良事件发生率低，但是危险性比较大，主要的表现是心电图QT间期延长，严重可引发尖端扭转型室性心动过速。因此，药物的心脏安全性评价不仅仅在药物研发中占有越来越重要的地位，并且也得到药品监管部门的重视。2023年7月31日起，ICH《E14 非抗心律失常药致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价指导原则》（以下简称ICH E14）将正式在中国落地实施，并且现阶段ICH及FDA均对C-QTc研究比较认可，因此我国很大程度上将会直接步入C-QTc研究的时代。

为此，【大咖荟客室·研究者说】特别专访高博临床研究中心首席医学官、高博心脏安全评价中心首席科学顾问侯杰博士，请她对当前心脏安全性评价中备受关注的热点话题进行解读与分享。

回顾：全球新药心脏安全性评价的发展历程

Q1：随着《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》将于2023年7月31日在中国实施，能否请您简要回顾一下新药心脏安全性评价的发展历程？

侯杰博士：据研究数据统计，自1975-2007年间因心血管系统的安全性风险被撤市的药物占撤市药物总数的45%，此类风险最常见的是尖端扭转型室性心动过速，通常伴有QTc间期的延长。因此，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2005年颁布了《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》以及《S7B：人用药品延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》，要求对具有系统生物利用度的创新药均应开展心脏安全性评价，确认药物对QT间期的影响。

自2005年以后，TQT研究的有效性和灵敏性虽然也得到验证，并且未发生与QT间期延长相关的创新药撤市，但是由于试验设计复杂、临床操作困难、研发成本高、外推性差以及结果比较保守等缺点，无法判断其是否是一种理想的心脏安全性评价的手段，因此更高效、更经济的临床心脏安全性评估策略亟待探索。

2015年ICH发表《ICH E14指导原则：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价问与答（R3）》正式提出可将C-QTc研究作为TQT的替代研究，评估创新药QT间期的延长风险。随后FDA于2018年发布了C-QTc模型分析白皮书，就如何在早期临床药理学和TQT研究中使用C-QTc模型对药物进行QTc评估提供了建议，使得C-QTc研究可以真正落地实施。并且为了充分利用非临床和临床数据开展综合风险评估，ICH于2022年颁布《QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问答（E14/S7B问答）》。

我国在2018年加入ICH后，有更多的国内学者参与到ICH E14/S7B指南的修订工作中，同时该指南将于2023年7月31日正式实施。虽然我国起步相对比较晚，但是仅经过短短5年时间的发展，便迎来了ICH E14在国内的正式落地。

考虑：创新药C-QTc研究的要点

Q2：目前C-QTc研究可以说是如火如荼，那么C-QTc研究适用范围是什么？

侯杰博士：C-QTc研究可适用于大部分TQT研究适用的范围，通常适用于具有系统生物利用度的创新药；大型靶蛋白和单克隆抗体的直接离子通道相互作用的可能性比较低，一般情况下不需要进行TQT或者C-QTc研究，除非根据药物作用机制或临床/非临床研究数据提示存在影响离子通道或致心律失常的潜在风险。

Q3：药物在进行C-QTc研究时，需要从哪些方面考虑试验设计？针对C-QTc研究的试验设计您有哪些建议？

侯杰博士：在进行C-QTc研究时，根据ICH E14等相关指导原则，需要从研究时机选择，受试人群，剂量范围和试验组别及人数、心电图数据采集等方面进行综合考虑。

时机选择：

建议在药物早期剂量递增阶段（如SAD/MAD研究）同步开展C-QTc研究，以便能够获得更加宽的暴露量范围内的QTc间期数据。另也可并行在其他临床药理学试验中，例如：并行于食物影响研究、DDI试验等。

受试人群：

建议尽可能在健康受试者中进行，但如出于安全性和耐受性考虑，亦可在患者中开展。在药物的QT间期延长风险未知时，应排除低钾血症、低镁血症、心动过缓等、基线QTc间期超过正常值范围、同时合并使用了其他延长QTc间期药物等受试人群。

剂量范围、试验组别及人数：

• 剂量范围：在确保受试者安全的前提下，C-QTc研究应尽可能考察较高的临床剂量（如有可能，考察最高临床相关暴露量的两倍），需涵盖各种内在（如年龄、肝肾功能）和外在（如DDI、FE）因素对药物暴露的潜在影响。
  

• 试验组别及人数：通常包括安慰剂组，试验药物组，通常至少4个剂量组，试验药物建议6-8例/组，安慰剂一般2-4例/组；但如果受试人群为患者，出于伦理相关考量，通常不设安慰剂对照，肿瘤患者可以采用3+3设计原则。

心电图采集：

• 基线采集：通常采集给药前1h内的心电图数据作为基线，若考虑到昼夜节律等因素，亦可采集给药前1天时间匹配（Time-matched）数据作为基线。此外，如药物可显著改变心率，建议在给药前1天收集宽心率范围的基线心电图数据以计算个体转化QT到QTc（矫正心率后的QT）的换算系数。

• 给药后采集：采集点应覆盖药物对QTc间期影响的最大效应，而且覆盖的药物浓度范围越广越好，需结合原药/代谢物PK特征（如达峰时间、半衰期）和潜在延迟效应等因素综合设定，且心电图和PK的采集应做到时间匹配。

Q4：药物在进行C-QTc研究时，需要从哪些方面考虑临床试验实施？您有哪些建议？

侯杰博士：在进行C-QTc研究时，建议从试验准备，试验实施，以及高质量心电图数据采集等方面进行考虑。

试验准备：

通常采用高精密度、同一型号仪器设备；对人员进行试验方案的培训，仪器操作及试验流程等培训及演练，心电图数据采集及传输培训及测试；试验环境管理，如避免噪音，电子设备的影响等。

试验实施：

筛选期需要对受试者进行充分的知情同意，并且根据方案中规定的入选及排除标准对受试者进行严格的把控；基线期需要对受试者进行宣教，包括心电图或Holter数据采集须知；给药观察期需对给药后的心电图进行安全性评价（并设立危急值），心电图或Holter数据采集需要在PK采样前进行。

高质量心电图数据采集：

• 高质量的心电图采集需要在适宜的温湿度、柔和的光线、安静以及无电子设备的干扰的环境下进行，需要对受试者宣教、对睡眠、运动以及情绪等进行管理。尽可能减少不同组别受试者因为外界因素导致心电图数据采集的差异性。

• 心电图采集过程中同一受试者需要采用同一台心电图机或Holter，需要有固定的技术人员标记导联位置及进行采集，不同剂量组别的受试者采集流程需要保持一致等。

Q5：药物在进行C-QTc研究时，心电图中心阅读过程中心电图参数读取包括哪些方法？心电图参数读取时有哪些注意要点？

侯杰博士：根据ICH E14/S7B，目前用于测量心电图参数的技术可以分为三大类：人工、全自动和半自动判定，常见的是将人工和全自动技术结合判定，以减少人工读图时存在的读图者间和读图者内的变异性，还可以避免因为存在干扰或心电图节律异常、低幅度P或T波、或者重叠的U波时误判导致结果不准确的事件发生。

心电图阅读时，需要有丰富的心电图评价经验的、经过中心阅读专业培训和考核通过的读图者，例如：有资质的心电生理或心血管内科医生；读图者需要在盲态状态下阅读，以便减少潜在的偏倚性；为了减少读图者内和读图者间的变异性评估，建议同一受试者尽可能由同一读图人员进行阅读等。

Q6：药物在C-QTc研究中进行数据分析时，可能考虑到单个临床试验的数据不足以进行分析，会将多个临床试验的数据汇总进行分析，针对该试验药物的临床试验数据是否均可以汇总进行分析？数据汇总分析有什么要求吗？

侯杰博士：不是所有该药物的不同阶段和分期的临床试验心电图数据均可进行汇总分析，因为试验条件的差异性有可能导致结果产生偏倚，例如：试验的对照条件不同（安慰剂，饮食控制），基线和治疗期间的心电图采集和测量存在差异，伴随用药不同等条件不建议进行汇总分析。最后在数据汇总分析时，要求各个临床试验中的临床实施、受试者的处理、以及心电图的采集和测量方法相似等便可进行数据汇总分析。

Q7：C-QTc建模分析的流程包括什么内容？C-QTc方法主要包括几个步骤？

侯杰博士：根据2018年FDA C-QTc白皮书，C-QTc分析方法整体主要包括5个部分。

1.数据集构建：主要的终点为校正心率的QT间期，如果心率有显著的影响，则需要考虑其他校正方法；

2.模型假设：需要满足4个假设，①药物对心率无影响；②QTc间期与心率无关；③血药浓度和QTc间期不存在延迟效应；④C-QTc之间呈线性关系；

3.通常根据线性混合效应模型进行C-QTc建模（如果发现C-QTc之间呈非线性关系，可以采用非线性混合效应模型进行C-QTc建模）；

4.模型的评价与优化；

5.模型预测临床相关药物浓度下的QTc反应，与ICH E14规定的阈值进行比较。

高博心脏安全评价中心能够提供经验丰富的定量药理服务，以我们的定量药理团队的C-QT建模分析流程进行示例描述。C-QTc建模分析与临床试验中的安全性及PK统计分析流程比较相似。首先需要在锁库前定稿C-QTc分析计划，其次锁库完成后，需要将心电图以及血药浓度数据按照数据传输协议进行传输，然后构建数据集进行C-QTc分析，最后形成C-QTc分析报告。

Q8：C-QTc研究结果对后续临床试验的指导意义是什么？

侯杰博士：通常情况下基于非临床及临床研究综合评估，如果在最高临床暴露量（或由于试验中没有阳性药物确保试验敏感度的情况下需要大于该暴露量二倍）C-QTc研究结果在ICH E14规定的阈值内，对QTc间期的影响小于10ms，结合非临床体外和体内双阴性研究结果（如果试验中没有阳性药物确保试验敏感度的情况下且药物暴露量没能达到最高临床暴露量二倍），可与监管部门沟通进而豁免TQT研究，后续药物开发阶段仅进行常规的心电图监测即可；如果C-QTc研究结果超出ICH E14规定的阈值，对QTc间期的影响大于10ms（抗肿瘤药物大于20ms），则需要结合试验药物的药物作用机制、临床前心脏安全评价、临床心电图评价进行综合评估和判断是否需要进行TQT研究或者在后续临床研究中加强心电图监测。

分享：团队开展心脏安全性评价的经验

Q9：您带领团队完成了首个国内符合E14的TQT试验及多项FDA申报的TQT和C-QTc研究，20多项剂量递增试验（SAD）嵌合的C-QTc研究。能否分享一下，您所带领的研究团队开展心脏安全性评价研究的经验？

侯杰博士：高博医疗集团临床研究中心下属的临床药理研究中心是目前国内为数不多的能够同时开展符合ICH指导原则的TQT和C-QTc研究的中心，目前该中心拥有I期临床试验床位300张，分布在北京、上海、山东淄博。由于TQT研究设计和临床操作复杂，通常为多个试验周期，整体时间的跨度比较大，要求中心具有经验丰富的试验管理流程，统一的受试者管理尽可能减少受试者脱落率。

心电图中心化阅读最早起源于美国，随着我国对于心脏安全性评价日益重视，法规不断完善，同时国内许多1类创新药物进行双申，因此企业对于心电图中心化阅读服务具有很大和急迫的需求。应目前国内新药的研发形势，早在几年前，高博心脏安全评价中心整合高博医疗集团旗下各医院的心内科临床专家资源成立了，可提供一体化的心电图和Holter数据采集、数据传输、中心化阅读以及定量药理建模服务，在符合CDE及FDA审评标准基础上，进一步优化试验效率，降低研发成本。目前已完成数项FDA申办的TQT试验和早期临床C-QT分析试验，完成数十项嵌合在SAD或MAD的C-QT研究。

高博心脏安全评价中心拥有一批经心血管和电生理专业培训的医学技术人员和独立仲裁专家组，可提供专业、高效的中心ECG阅读服务；组建了高质量的项目管理团队，能够从早期临床试验的成本、效率、准确性等多维度进行整体把控；同时配备了经验丰富的定量药理服务团队，可提供从研发策略、试验方案设计到PK/PD模型分析的一体化专业服务，团队包括多名有FDA经验的研究者，能够为国内外创新药研发方案和策略等提供有力支持。

此外，评价中心建立了完善的质量体系和SOP，使用的仪器和设备和系统软件不仅符合GCP和临床试验要求，而且具备3Q认证。在整个心电图中心分析和心脏安全评价过程中，全流程质量控制，助力高质量临床研究。

专家介绍

侯杰

高博医疗集团临床研究中心负责人、首席医学官；国家新药评审中心专家、国家审核查验中心专家。

1989年在北京医科大学临床药理研究所从事临床研究，至今具有三十四年的临床研究经验；2002年作为博士后赴美从事心血管临床药理研究，完成多项药物心脏毒性临床评价；2012年作为课题负责人获得《国家十二五重大专项新药创制项目子课题——心脏毒性临床试验评价体系建立》近千万。

参与多个CFDA（NMPA）指导原则讨论或撰写，2009年参与起草的《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》、《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》，2021-2022年参与ICH E14/S7B的修订工作。

至今已经负责完成二百多项临床试验，其中一百多项I期新药临床试验及临床药理试验，包括数十项创新药物的首次人体试验；2013年完成首个国内符合E14的TQT试验，至今完成数项FDA申办的TQT及CQT试验，数十项嵌合在SAD或MAD及其他临床药理试验中的C-QT研究及数项TQT试验。

关于高博心脏安全评价中心 

高博心脏安全评价中心（Gobroad Cardiac Safety，简称GCS) 依托高博医疗集团临床研究中心，整合专家资源，可以提供心电图和Holter的采集、心电图中心阅读和分析，定量药理模型建立和分析等服务。

高博心脏安全评价中心具有经验丰富的心血管专家团队及项目管理团队，核心团队完成国内首个符合ICH E14的TQT试验。对标国际心脏安全评价标准和体系，具有完善的质量体系和SOP，使用的仪器和设备符合临床试验及GCP要求，软件分析系统符合FDA 21Part11条款 ，并具有3Q认证。