2020年5月7日，由高博医疗集团、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会共同主办的“高博医学论坛·儿童血液肿瘤伴中枢神经系统侵犯的诊治进展研讨会”顺利举办，本次研讨会邀请多位国内血液肿瘤领域专家分享儿童淋巴瘤中枢神经系统侵犯的规范诊断、系统预防与治疗的最新进展。

本次研讨会上，中国医学科学院血液病医院、儿童血液病诊疗中心的郭晔主任带来了《中枢神经系统白血病的传统防治》的精彩报告，我们整理如下。

郭晔主任指出，近年来，随着医学信息的进步，治疗手段的进展，儿童急性白血病历经数十年方案的不断优化，治疗疗效有了很大的提高，急性淋巴细胞白血病更成为儿童恶性肿瘤治疗成功的经典范例。目前，儿童急性白血病的聚焦点在于如何增加患者的生存率、减少复发、减轻毒性，最大程度提高其生活质量。而影响急性白血病治疗成功的一个重要原因在于中枢神经系统白血病的复发。不同研究中心的总结统计显示，中枢神经系统复发在儿童急性白血病（AL）的发生率为2%~8%，首次复发患儿中占比更大，可达到30%。可见，中枢神经系统复发是儿童AL治疗失败的原因之一。因此，儿童中枢神经系统白血病（CNSL）的诊断及防治在整个白血病治疗过程中是一个非常重要的环节。

一、中枢神经系统白血病的诊断及其迁移途径

①白血病细胞进入中枢神经系统的途径 

白血病细胞可以通过不同的途径进入中枢神经系统，如通过蛛网膜下腔脑脊液（CSF）脉络丛；或者通过本病的骨质破坏直接渗入软脑膜；还有部分患者由于浸润，白血病细胞沿神经根生长，继而进入中枢神经系统；或可以通过椎间孔渗入；或由于合并脑出血直接导入中枢神经系统；还有一部分患者是由于医源性损伤，穿刺损伤使白血病细胞进入中枢神经系统。

②中枢神经系统白血病的临床表现  

众所周知，中枢神经系统白血病可能出现多种中枢神经系统症状或定位体征，例如癫痫、精神状态的改变，头痛、神经功能障碍等；还有一部分患者表现为脊髓压迫的症状，如背痛、肌无力、皮肤感觉异常，膀胱功能障碍等；但是在临床上，最多见的最难以鉴别的是无症状的中枢神经系统白血病，通过多种手段早期发现并诊断这部分患者，从而进一步治疗中枢神经系统，对于提高患者生存率非常重要。

③如何诊断中枢神经系统白血病？ 

常规而言，中枢神经系统白血病的诊断是形态学诊断，根据脑脊液中白血病细胞的数目将CNS状态分为CNS-1、CNS-2、CNS-3。但是随着当前临床诊断要求的提高，为了提高诊断敏感性，减少复发，临床引入了流式细胞学检测技术（FCM）诊断中枢神经系统白血病。

郭晔主任提出她们团队的研究发现，脑脊液流式诊断是形态学诊断的重要补充。同时，对临床患者进行了预后因素的比较，发现无论是诊断期还是巩固/维持期，流式细胞仪检测阳性均为预后不良因素。因此，通过流式诊断CNSL的状态可以进一步指导CNS导向性治疗。2020年，丹麦一家研究中心也进行了一项大规模流式诊断标准的介入，提示FCM 分析脑脊液可以提高对CNSL的检测，可能改善未来的风险分层和CNS导向治疗。

另外，随着二代测序技术的发展，有临床中心针对B-ALL在CNS复发的骨髓和脑脊液进行了差异基因表达的比较，发现患者骨髓在早期如果SCD阳性和SPP1表达增加则与其CNS早期孤立性复发密切相关，这样可以早期提示复发风险，进而进一步精确指导后期的治疗。

二、传统中枢神经系统防治的变迁

传统CNS防治的整个变迁史体现了化疗方案不断深入和不断优化的过程。化疗方案的优化纳入了CNS的导向治疗，同时也包含有颅脑照射的退出以及鞘内注射替代的整个过程。目前CNS导向的治疗主要是有效的危险度分层的化疗（包括地塞米松、甲氨蝶呤，门冬酰胺酶、环磷酰胺的应用），以及鞘内注射的早期强化和优化。

①放疗的发展 

最早期，颅脑和全脊髓照射在白血病患者整个治疗中占有非常重要的比例。但是，虽然放疗疗效较好，但是由于它的毒性，如第二肿瘤、内分泌系统疾病、生长发育障碍以及神经认知功能障碍等，使放疗的应用出现了限制，后期仅限于进行颅脑照射。但是大规模颅脑照射比较的研究提示，高剂量的颅脑照射在ALL患者的治疗之中并没有明显的获益，而减少剂量，甚至只有1到2个GY，肿瘤的发生率仍然不会明显降低。临床也比较了分次照射的疗效，认为分次照射也不能减少神经系统的毒性，反而会降低抗白血病效应。所以颅脑放射的有效性最终被鞘注和化疗所替代。

对于儿童AML，早期也曾纳入了颅脑照射，但是权衡其获益和毒性，最终1994年国外在AML治疗中叫停颅脑照射。目前来说，颅脑照射放疗一般建议应用于挽救性中枢神经系统白血病的治疗。

②化疗方案 

1.地塞米松

对于儿童ALL，地塞米松是非常重要的药物。地塞米松半衰期长，蛋白结合率低，所以它在中枢神经系统的利用度相对较高。一项大规模临床实验显示，随机接受地塞米松和泼尼松治疗的患者6年的独立CNS复发风险有很大差异，地塞米松独立CNS复发的风险相对较低。但是也有临床报道，如果是同等剂量的地塞米松和泼尼松，它们的CNS复发风险几乎相似。

2.甲氨蝶呤

儿童ALL治疗中另一种非常重要的药物是甲氨蝶呤（MTX）。MTX可以透过血脑屏障进而对中枢神经系统白血病起作用。但是有临床观察表明，大剂量MTX虽然可以减少血液学复发，改善EFS，但对中枢神经系统的复发意义并不明显。而且一项针对45个研究中心的Meta分析对MTX剂量(0.5~8g/m2)进行了比较，发现只有较高剂量MTX才对CNS有一定的抗中枢神经系统白血病的作用。因此，建议大剂量MTX应该早期使用，而且对于MTX的解救时间和剂量也有一定要求，文献认为过早过量的解救对疗效都有影响，也会影响预后。在现行的化疗方案中，以大剂量MTX联合鞘注来替代颅脑照射的疗效。

3.门冬酰胺酶

门冬酰胺酶在儿童ALL的治疗中的作用显著，，研究表明其种类和剂量和中枢神经系统的复发也有一定的相关性。比较欧文菌源性和大肠杆菌源性的门冬酰胺酶，在5年CNS复发率方面，前者是后者的6倍，因此，必须根据所使用的门冬酰胺酶制剂的类型及半衰期等，选择最佳剂量。

4.巯嘌呤和硫鸟嘌呤

研究显示，在儿童ALL中硫鸟嘌呤的中枢神经系统复发的例相对较低，但是硫鸟嘌呤的肝毒性比较常见，VOD的发生率可以达到20%。而巯嘌呤应用过程中VOD发生率几乎为0。所以，权衡之下，现行的方案更多选择巯嘌呤巩固维持治疗。

③鞘内注射 

化疗方案不断的优化的同时，鞘内注射也经历了一定的优化和强化进展。一项综述概括了多个中心在ALL治疗中鞘内注射的优化，该项综述认为，三联鞘注（TIT）的三种药物之间有很大的协同作用，这种协同作用强化了中枢神经系统的治疗。糖皮质激素的纳入可以减少与MTX治疗相关的蛛网膜炎。同时也进行了单用阿糖胞苷鞘注的比较，认为单用阿糖胞苷鞘注比三联鞘注的CNS复发率高。此外，在高危组患者之中，三联鞘注和颅脑照射的疗效几乎相似。因此，鞘内注射的药物更替也体现了CNSL治疗的变迁。

④AML的CNSL防治 

AML的中枢神经系统白血病的防治也经历了很多方案的不断优化。大剂量阿糖胞苷在CNS中有高渗性，所以大剂量阿胞目前在AML治疗之中占比很大。另外，单用阿糖胞苷鞘注会增加CNS的复发，而三联鞘注会使CNS复发减低。所以整体而言，目前三联鞘注纳入了甲氨蝶呤、地塞米松和阿胞，可以减少髓系白血病CNS的复发。

⑤移植后CNSL的预防 

对于移植后CNS的预防是否是必须的？一项文献综述了多个中心对于移植后CNS预防的观点，大部分中心认为在移植之后对于CNS白血病的预防可能没有积极的作用，所以不建议进行预防。

⑥CCCG-2015-ALL方案 

关于儿童白血病CNS传统治疗的变迁，整体的方案和进展经过了很多的方案的优化。目前而言，现行的CCCG-2015-ALL方案，无论低危组还是高危组都是基于分层治疗，这样可以减少毒性。同时无论低危组和高危组都纳入了大剂量MTX治疗，在高危组中强调了门冬的强化治疗。在整个儿童ALL的治疗之中，也提出了鞘注的间断强化治疗。此外，对于MTX的解救也有一定的浓度和时间限制，所以说，现行的方案可能是一个非常优化的儿童ALL方案。

三、CNS复发风险评估

准确评估中枢神经系统复发的风险，可以避免过度治疗。对于儿童ALL而言，T细胞免疫表型；初诊高白细胞；高危基因异常，如Ph和MLL；CNS2和CNS3等均是CNS复发的高危因素。另外，对于髓系患者，11号染色体异常；年龄(<2岁)，白细胞计数高；肝脾肿大；初诊CNSL；t(9;11)、t(8;21)和inv(16)等是CNS复发的高危因素。

另外，复发风险和基因多态性也有一定的相关性，如TYMS和甲氨蝶呤的耐药相关，可能和CNS复发相关，所以无论在疾病的临床特点，还是基因特征方面，深入的研究对于CNS复发具有一定的指导作用。

四、传统和未来的挑战

关于未来的挑战，白血病细胞如何进入CNS，其病生机制的研究非常重要。形态学诊断往往只能诊断大约15%的CNSL，流式的检测率大概为40%。早期无CNS导向性治疗时，CNSL的发生率可以达到50-75%；无形态学CNSL证据的人B-ALL细胞移植鼠后，大约80%发生CNSL。异种移植后CNS中白血病细胞组成是多克隆的，与脾或股骨相似；还有ALL孤立CNS复发患者，缓解后白血病细胞仍长时间残留。多种证据均提示，骨髓和中枢神经系统可能处于不同的微环境，中枢神经系统是免疫监视的庇护所，因此CNSL的微环境研究对于发现其致病机制以及治疗均可能提供新的思路

目前研究的IL-15、CCR、PBX1、VEGF等，这些可能和中枢神经系统的转运和增殖分化都有特定的关系。进而，为我们提供了CNS新的导向治疗的靶点，比如可以使用中和或者阻断VEGF的贝伐单抗的应用，此外CCR7、其他黏附分子、Mer酪氨酸激酶抑制剂的应用是否也可以纳入到CNS导向性的治疗方案中，这些都是未来的一些挑战，也是需要着重研究和探讨的问题。

专家简介

郭晔，女，主任医师，硕士研究生导师，中国抗癌协会会员，天津市医师协会血液内科医师分会委员，天津市医学会儿科分会血液学组委员，《中国实用儿科杂志》特约编委。现工作于中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心，发表论文多篇，其中第一作者和通讯作者10余篇。曾主持国家自然科学基金1项，参与卫生部学科重点项目、天津市自然科学基金及国家自然科学基金等多项。主要研究方向为儿童血液系统疾病基础和临床研究。主要临床工作领域：造血干细胞移植治疗儿童骨髓衰竭性疾病、儿童难治复发急性白血病等。

整理丨Reason、Lily

审核丨郭晔主任

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