造血干细胞移植 

造血干细胞移植（HSCT）拯救了众多恶性血液肿瘤、造血或免疫功能缺陷类疾病的患者。移植成功与否除了取决于疾病的恶性程度、移植前的疾病状态、患者体能情况、预处理方案、移植后合并症的防治外，供者选择也是非常重要的一个因素。

供者选得好，对移植的成功至关重要。而供者的选择并非只在同胞相合，非血缘，亲缘半相合之间做选择，还有很多的因素需要参考。随着个性化精准诊疗时代的来临，技术的进步已经可以帮助我们确定最佳的供者。以下跟大家分享一些我们在供者选择方面的经验。

Q1 移植必须要选年轻男性供者吗？

有优势，但并不绝对

重点是造血与免疫功能健全

关于供者的选择，大家觉得一个亘古不变的定律就是年轻男性是最优的选择。国内外许多研究结果显示，女性供者增加男性患者移植后急性GVHD的风险，特别是生育过的女性做供者对男性及女性患者均增加移植后GVHD的发生率及严重程度。

当然在同等情况下，选择年轻男性具有优势，但并不是绝对的，我们通过一个病例来说明。

病例一

一个急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童，化疗后达到完全缓解，但是融合基因未能转阴，于是做了CART治疗。但CART治疗后融合基因不降反而上升了，于是在当地做了半相合HSCT。患儿为独生子女，父母都是40多岁，于是按照一般通用原则，供者选年轻男性，于是就选了父亲做供者。

移植后植入顺利，残留白血病持续为阴性，嵌合率也是完全供者型，但患儿反复CMV激活，为进一步治疗转入我院。入院后先后给予减免疫抑制剂、膦甲酸钠、CMV丙球、CMV-CTL等治疗，但血浆CMV仍反复阳性。经减免疫抑制剂后，患儿淋巴细胞计数逐渐升至1.0x109/L，但血浆CMV仍反复阳性。

于是，我们检测了供者（患儿父亲）的淋巴细胞亚群，结果发现供者的淋巴细胞仅为12.5%（正常值范围：20-40%），CD4+淋巴细胞比例虽然正常，但是白细胞总数仅为4.0x109/L，那么计算下来供者CD4+淋巴细胞只有0.18x109/L。

所以患儿移植后，虽然淋巴细胞计数有所恢复，但是CD4+淋巴细胞持续低下，一直在0.08-0.1x109/L左右，这即是导致患儿移植后反复CMV阳性的原因。

因此，“供者首选年轻男性”这一原则并不是绝对正确的，移植前选择供者时除身体健康外，造血功能与免疫功能健全是移植成功的重要保障。

Q2 除了免疫与造血功能检测，还有什么可以辅助我们选出最优供者？

建议做血液与免疫系统疾病相关的遗传易感基因的家系分析

供者的免疫功能如果有缺陷的话，患者移植后的并发症会比较多，容易反复病毒阳性或发生其它感染，疾病复发的风险也会增高，也容易发生异常免疫反应，处理起来比较棘手。

病例二

我们曾经遇到一位中年女性，诊断为急性髓性白血病（AML），在外院亲缘半相合HSCT后，多种病毒感染3个多月，原发病阴性，嵌合率完全供者型。入我院时，白细胞、中性粒细胞都正常，但是淋巴细胞连0.1x109/L都不到，血小板低，血浆CMV DNA为1.9x106拷贝/ml，血浆EBV DNA为1.99x104拷贝/ml，尿JCV DNA大于5x108拷贝/ml。

临床表现为发热，肺部感染，出血性膀胱炎。患者无明显GVHD，于是开始减免疫抑制剂，予抗病毒（膦甲酸钠、CMV丙球、CMV-CTL）治疗，但患者发作噬血细胞综合征，多脏器功能衰竭（心、肺、肾），用地塞米松、芦可替尼后噬血症状减轻，但病毒仍反复阳性。

该患者的治疗为什么这么难呢？

我们做了供者的基因检测，结果发现供者存在两个家族性噬血基因的杂合变异（PRF，LYST）。我们认为，这就是患者移植后反复出现病毒感染还发作噬血的原因。

目前我们在移植前选择亲缘供者时，会给患者、父母及可能做供者的兄弟姐妹或子女做血液与免疫系统疾病相关的遗传易感基因的家系分析，从而考虑遗传背景较好的供者。同时再结合免疫功能、造血功能的检测，综合多种因素确定谁是最佳的亲缘供者。

接下来，我们看一个更复杂的病例。

病例三

年轻女性，诊断为高危AML，FLT3-ITD和DNMT3A突变。常规诱导化疗联合FLT3抑制剂不缓解，采用二线化疗缓解但残留仍阳性，在外院做了妹妹为供者的半相合移植（血型A+供O+），采用清髓预处理方案。患者存在针对供者的DSA，为中阳性，在-3天用了1次美罗华。骨髓加2天外周血干细胞，CD34才勉强输到1.0x106/kg，之后还输了一份非血缘脐血。

患者移植后早期一直是混合嵌合（脐血+供者+受者），导致全血细胞减少，溶血性贫血，输血依赖，残留白血病阳性，CMV视网膜炎，反复肺部感染。患者为进一步治疗转入我院，虽输过4次供者细胞，骨髓嵌合率一度有所上升，但始终未能达到完全供者型，最终疾病复发。

那么为什么这例移植之路如此艰难？

首先，患者针对供者的DSA呈中阳性，容易导致植入失败或混合嵌合或移植物功能不良。此外，供者移植前查体时，白细胞仅3.0x109/L，骨髓增生Ⅳ级，说明此供者造血功能低于常人。

我们还做了此例患者、父母和供者的700余种血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因的检测，结果发现供者与患者存在几乎一样的多种基因变异。所以该供者造血功能减低、存在多种免疫缺陷类基因的变异以及DSA阳性等多种不良因素是导致该例移植失败的原因。

Q3 从上面这个病例来看，我们可以完善的检测是？

需要重视患者针对供者的特异性抗体（DSA）的检测

从上面这个病例我们可以看出，在选择供者过程中，在半相合移植和配型不完全相合的非血缘移植以及脐血移植一定要做患者针对供者的特异性抗体（DSA）的检测，因为DSA阳性，会增加植入失败的风险，或者发生移植物功能不良，表现为全血细胞减少甚至依赖输血。

如果针对某个潜在的供者DSA为阳性，要尽量避免应用或更换为DSA阴性的供者；如果没有可以替代的供者，在进行必要的处理后（利妥昔单抗、免疫球蛋白、血浆置换、硼替佐米等）也是可以成功进行移植的，在这方面我们已经积累了不少成功的经验。

从上面三个病例，我们可以看出供者造血功能、免疫功能及遗传易感基因筛查、DSA抗体检测的重要性。接下来几个问题，我们再来考察一下影响供者选择的其他常见问题。

Q4 供者与受者的血型一定要相同吗？

不是最重要因素

有报道称，供者与受者（患者）血型不同会对移植结果有一些不良影响，但我们认为，针对血型不同的移植，目前临床处理技术已经成熟，因此不是决定供者选择的最重要因素。

当供者与患者血型不同时，移植后绝大多数患者的血型会比较顺利地转换为供者血型，少数患者可能会发生纯红细胞再障，增加红细胞的输注，但经过适当处理，最终会恢复的，其它的影响并不大。当然，如果有几个可供选择的供者，在其它条件相似的情况下会优先选择血型相同的供者。

Q5 孩子供父母，体重相差太大，可以选择吗？

目前在技术上是安全可行的

移植时通常希望供者体重不要比患者体重轻太多，以免采集的干细胞数量不充足。但是在临床实际中，有些患者需要通过移植治愈疾病，但实在没有合适的亲缘供者（兄弟姐妹或父母）及非血缘供者，年幼的孩子可能是唯一的干细胞供者。

我们所做的孩子供父母的移植目前最大的体重差是5岁的孩子为89公斤的父亲提供造血干细胞，而且移植也很成功。之后我们又进行了多例儿童供父母的移植，均采集到足够的造血干细胞并且成功重建造血及免疫系统，所以“供者与受者的体重相差太大就不能作为供者”并不是绝对的，目前在技术上是安全、可行的。

Q6 高危白血病，怕复发，到底选非血缘全相合还是亲缘半相合？

大多数研究显示，三种移植类型的复发率和无病生存率是相似的

有一些人会问到“这个病人是高危白血病，易复发，在骨髓库找到了10/10相合的非血缘供者，是选择非血缘全相合还是选择亲缘半相合的供者呢？选择亲缘半相合移植是不是复发风险会更低呢？”

其实，关于半相合移植的复发率是不是低于非血缘移植或同胞相合移植，目前仍然存在争议。有些研究显示半相合移植的复发率更低，但大多数研究显示上述三种移植类型的复发率及无病生存率是相似的。

因此，目前国际上针对异基因HSCT供者的选择顺序依次为同胞相合、非亲缘相合、亲缘半相合。在有经验的移植团队，这三种移植的结果并没有显著性差异，但由于治疗方案更复杂，非血缘移植和亲缘半相合移植花费会相对较高。

Q7 亲缘半相合移植，配型相合点数越多越好吗？

不是重要因素

有人会问，在家人中可选择的半相合供者中，有5/10相合的，还有7/10相合的，是不是7/10相合的供者移植效果会好于5/10相合的呢？根据目前的数据，采用现有的半相合移植方案，供者与患者HLA 5/10、6/10、7/10、8/10、9/10相合，其移植结果是相似的。

换言之，只要是亲缘半相合供者，HLA相合程度的差异大小并不是选择供者的重要因素。

09 小结

综上所述，移植的亲缘供者需要根据HLA配型、造血功能及免疫功能、血液及免疫疾病相关遗传易感基因、健康状况、年龄、性别等多种因素综合考量后选择最佳者，以减少移植后合并症的发生，从而提高移植后的无病生存率。

精准医学时代下，造血干细胞移植供者选择的认知需要提升。

专家介绍

吴彤

主任医师

高博（北京）血液病研究中心（北京博仁医院）医疗院长，血液二科（移植技术）主任，毕业于北京医科大学医疗系，在美国国立卫生研究院（NIH）心肺血液所做造血干细胞基因治疗方面的博士后研究4年。

具有30余年造血干细胞移植经验，是国际知名的造血干细胞移植专家，擅长造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治。

现为中华医学会血液学分会会员、美国血液学会会员、国际血液学会会员、亚太骨髓移植学会(APBMT)会员及学术委员会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员（前任）及移植与细胞治疗学组副组长、女医师协会临床肿瘤专业委员会青年委员及血液专业委员会常委、中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员、《中华血液学杂志》编委、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》编委、《Blood》杂志中国版编委。