CD22-CART治疗难治复发B-ALL的结果及经验分享——单中心97例患者总结
研究背景
CD19-CART是治疗化疗后或异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后难治复发急性B淋巴细胞白血病(rrB-ALL)的重要方法,但是一旦CD19-CART治疗无效或复发,或者B-ALL细胞上不表达CD19,用CD19-CART治疗难以见效,如果B-ALL上表达CD22,用CD22-CART可能达到缓解,为治愈患者带来希望。
研究目的
了解人源化CD22-CART治疗CD19-CART无效或复发或不表达CD19的rrB-ALL的结果。
研究方法
自2017年7月30日至2020年9月24日,研究纳入了97例CD19-CART无效或复发或不表达CD19的rrB-ALL患者。使用流式细胞术(FCM)检测白血病细胞上CD19及CD22抗原的表达。用血液细胞分离机(COBE)采集患者血液淋巴细胞, 在我院细胞培养实验室培养CART细胞;编码人源化抗CD22-CD3ζ-4-1BB CAR的慢病毒载体来自上海雅科生物技术公司张鸿声团队。所有患者在我院儿童或成人白血病病区接受预处理、化疗CART细胞输注及副作用防治等;CART细胞输注前接受氟达拉滨联合或不联合环磷酰胺方案预处理,部分患者因肿瘤负荷高或髓外疾病(EMD),在接受预处理的同时接受其他化疗或靶向治疗。输注的CART细胞中位数为5 ×10^5/kg (0.2-36×10^5/kg)。在第7天、第9天、第11天和其他日期根据患者的情况分别检测CART细胞数和细胞因子水平。第30天左右,通过FCM及QPCR方法评估骨髓及脑脊液,影像学评估髓外病变。一旦患者获得CR,根据既往病情选择allo-HCT、序贯人源化19-CART、靶向、化疗、其它免疫治疗;并随访至2020年10月24日。
研究结果
4/97例患者仅有EMD,1 例睾丸白血病,CD22-CART治疗后达到完全缓解(CR)后局部放疗,序贯人源化CD19-CART治疗后,持续CR至今739天;1例 allo-HCT后一侧乳腺肿大,CD22-CART治疗达到CR,后局部放疗及其它免疫治疗,持续CR至今1195天;1例多发EMD的患者在CD22-CART治疗后获得部分缓解(PR),后序贯19-CART,局部放疗,CCRM至今 739天;1 例未缓解,40多天后血液复发死亡。
有93例血液学复发患者,2例在CD22-CART治疗后30天内死亡,分别死于肺部出血及面部蜂窝织炎感染。另91例在CD22-CART后30天可评估疗效,77/91(84.78%)获得血细胞未达到正常的CR(Cri), 62/91(68.48%)用流式细胞分析技术检查残留白血病(FCM-MRD)为0% ;其中仅1例患者既往未接受过CART及移植治疗,CD22-CART治疗后FCM-MRD 0%,后桥接allo-HCT, FCM-MRD 持续0%(CCRM)至今1054天。90患者既往均接受过CD19-CART,其中48例未接受过allo-HCT,38/48例获得CRi (79.17%), FCM-MRD 0% 31/48(64.58%);9例患者接受过CD19/22双靶点 CART或先后接受过CD19、CD22-CART,6/9例(66.67%)获得 Cri,3/9(33.33%) 获得FCM-MRD 0%;29例接受过allo-HCT,24/29(82.76%)获得 Cri, 19/29(65.52%)获得FCM-MRD 0%。
对77例CD22-CART治疗后获得血液血CR的患者进行长期追踪,中位追踪时间为565(30-1225)天,采用KM概率分析,其2、3年总生存概率(OS)均为81.9%,其2、3年无白血病复发生存概率(LFS)分别为70.7%、59.4%;37例在CD22-CART 获得CR后桥接allo-HCT(其中4例换供者二次移植),其2、3年OS均为80.6%,其2、3年LFS分别为71.3%、55%;23例患者为Allo-HCT后复发接受CD22-CART获得 CR,其后5例换供者二次allo-HCT, 其它序贯19-CART,靶向药等治疗,其2、3年 OS均为94.4%,其2、3年LFS均为75.2%;18例在CD22-CART治疗前后均未移植,其2、3年 OS均为63.5%,其2、3年LFS均为72.5%。
研究结论
根据以上结果,可以得到以下结论:
1.CD22-CART对既往接受过CD19-CART治疗复发或者无效,异基因造血干细胞移植后复发B-ALL仍有较好疗效,80%以上的患者可以达到完全缓解(CR), 为进一步治愈患者打造了良好基础。
2.1例既往未接受过CART治疗的患者首次采用CD22-CART治疗即达到完全缓解,桥接移植后无复发生存至今1084天,一般状况很好。提示如果初次治疗即采用CD22-CART,其CR率可能更高。
3.既往采用过CD22-CART者再采用我们的CD22-CART CR率,尤其是FCM-MRD转阴率下降。
4.一些晚期患者白血病细胞进入快速增殖状态,CART前常规预处理方案不能较好抑制白血病细胞,回输CART细胞后白血病细胞增殖超过CART细胞;在这种状况下,可以再次化疗降低白血病绝对值,再次输注22-CART, 可以提高CR率。但是过多化疗是CART后血液细胞难以较快恢复,患者死于感染的原因,尤其既往重度治疗的患者,要注意这中间的平衡。也建议B-ALL一旦难治复发,尽快采用适合靶点的CART治疗。
5.如果未曾接受异基因造血干细胞移植,单纯一种靶点的CART难以治愈难治复发B-ALL,建议CART治疗达到CR后桥接allo-HCT、局部放疗、序贯CART、靶向治疗等,对于有局部髓外白血病,应加用局部放疗。但是那些难治复发B-ALL在CART达到CR后必须桥接allo-HCT尚在观察中。移植后复发前后曾CD19-CART者,用CD22-CART达到CR后是否换供者二次移植也尚在观察中。我们初步观察如果复发时除了骨髓复发,尚发生多部位髓外白血病;或者供者遗传易感基因问题大,建议换供者二次移植。
*通讯作者:童春容
专家简介
童春容
高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院科研院长,血液一科主任,曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究30 多年。
擅长恶性肿瘤,尤其是急性白血病的免疫治疗;擅长通过血液病整合诊断,包括细胞形态学、细胞化学、免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术(FISH), 基因诊断技术,病原分析技术,药物浓度及药物,代谢基因分析技术,来实现对血液病整合诊断及化疗、免疫与靶向治疗的个性化精准诊疗,尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。童春容主任为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一,在CART细胞治疗难治复发血液肿瘤领域处于国际领先水平,显著改善了难治复发B细胞肿瘤,多发性骨髓瘤患者的预后,取得出色的临床疗效,获得国际学术界的认可。
现为中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委,中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员,中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员,北京血液细胞检验专家委员会副主任委员,北京医学会检验医学分会远程诊断诊断能力培训组副组长,《中国生物治疗杂志》编委。
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