T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤的一种类型，异质性非常强，整体预后较差。近年来，随着复发/难治T系淋巴瘤患者数量逐年上升，如何改善这类患者的预后成为现阶段临床所面临的一大难题。CAR-T细胞疗法近几年来在B细胞淋巴瘤患者的治疗中大放异彩，对于T细胞淋巴瘤，CAR-T细胞疗法同样被寄予厚望，诸多研究陆续开展。

在刚刚结束的第27届欧洲血液学会（EHA）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院胡凯主任团队汇报了CD7 CAR-T细胞治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的疗效与安全性（摘要号1236）。对于此项研究及其临床意义，我们特别邀请到胡凯主任进行深入解读。

CAR-T细胞用于T细胞淋巴瘤，希望与挑战并存

在淋巴瘤领域，复发/难治T细胞淋巴瘤的治疗是现阶段临床面临的一大难题，一方面是因为近年来这类患者逐渐增多，给临床治疗带来一定的挑战；同时另一方面，在化疗和靶向、免疫治疗方面，T细胞淋巴瘤的进展仍落后于B细胞淋巴瘤，可供选择的药物有限。

近年来，随着CAR-T细胞治疗在B细胞淋巴瘤中的应用逐渐成熟，将这一新型疗法拓展至T细胞淋巴瘤，特别是复发难治患者，为临床增加治疗选择，是领域内专家学者关注的共同课题。

但既往，受限于CAR-T细胞培养困难、体外自杀等问题，CAR-T细胞疗法在T细胞淋巴瘤患者中的应用进展相对缓慢。即使随着研究探索的不断深入，技术的进步与发展，上述问题得到了解决，但不可否认的是，CAR-T细胞治疗要成功用于T细胞淋巴瘤，仍面临着诸多的挑战与困难，主要包括以下几个方面：

第一、需要解决CAR-T细胞来源的问题。很多T细胞淋巴瘤患者，尤其是T淋巴母细胞淋巴瘤患者，外周血存在肿瘤细胞污染，采集未被肿瘤细胞污染的T细胞非常困难，即使能采集到患者的T细胞，这些细胞往往已经恶化，且功能受影响。因此，对于T细胞淋巴瘤患者来说，采集患者自身健康T细胞成为CAR-T在T细胞淋巴瘤中应用的一大难题。

第二、CAR-T细胞回输后，患者的T细胞在一段时间内被清除，造成细胞免疫缺陷，这种免疫缺陷对患者的危害要比B细胞缺乏所带来的体液免疫缺陷更加严重，对患者整体免疫功能的影响更大。带来的直接后果是临床需要处理患者在严重免疫缺陷时期的感染问题。这也是CAR-T细胞治疗用于T细胞淋巴瘤的另一个困难。

第三、与既往研究类似，团队研究结果也提示，患者在接受CAR-T细胞治疗之后出现血液学毒性，全血细胞减少的时间延长，这需要引起临床的高度关注。

第四，T细胞淋巴瘤相对恶性程度更高，在治疗前的肿瘤负荷较高，CAR-T治疗之后如何减少复发，延长CAR-T的疗效，也是现阶段临床需要解决的问题。

综上，虽然目前CAR-T细胞治疗的实验室相关技术已经相对成熟，但现阶段要用于T细胞淋巴瘤患者，临床仍面临一系列需要逐一解决的实际问题。

探索特色全流程管理，研究成果不负众望

团队此次在EHA年会上展示的研究，纳入了瘤种多样、治疗难度大的T细胞淋巴瘤患者，包括T淋巴母细胞淋巴瘤、成熟T细胞的淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤，这些患者多为造血干细胞移植之后复发，肿瘤负荷较高。

但尽管如此，研究仍取得了较为满意的成果。数据显示ORR为100%，CR率为90%，PR率10%。由此可见，研究纳入的所有患者均通过桥接化疗+CAR-T治疗后获得了缓解。

对于CAR-T细胞扩增过程，本研究中观察到的CD7 CAR-T细胞的扩增规律和CD19 CAR-T细胞基本相似，但CD7 CAR-T细胞扩增的峰值略有后延。

在安全性方面，患者短期的CRS和ICANS等常见的CAR-T不良反应发生率与既往在B细胞淋巴瘤患者中观察到的类似，短期的感染风险也未明显增加，但血液学毒性的持续时间有延长趋势。

研究之所以能取得如此突出的效果，主要是团队在以下几个方面对患者进行了全流程的管理。

1. 在CAR-T细胞治疗之前进行了以减瘤为目的的桥接治疗，降低患者外周血的肿瘤负荷，使患者自身的T细胞计数达到被采集和使用的标准。这一治疗方案也是研究的特色之一。在研究中，患者通过桥接治疗，外周血达到CR状态，为采集足够的T细胞奠定了基础。

2. 对于患者CAR-T细胞治疗后的感染问题，研究团队给予了患者相对较强的抗感染策略，同时参考异基因造血干细胞移植后免疫缺陷期的抗感染预防策略，对患者进行感染预防和保护，这使得短期内，患者未出现严重感染事件。

3. 关于后期预防复发的问题，本研究采用了微小残留病（MRD）这一指标来对患者进行密切监测。对于高危的患者，建议其在CAR-T治疗后，再进行异基因造血干细胞移植，来降低复发可能性，以达到治愈的目标。

未来可期，多层次探索持续优化CAR-T治疗T细胞淋巴瘤的全流程管理

这一初步的研究探索对后续的临床实践带来了有益启示：

首先，对于CD7阳性的复发/难治T细胞淋巴瘤患者，CAR-T治疗是一条非常有效的治疗途径，且安全性较好，大部分患者可通过这一治疗实现再次缓解。

其次，考虑到T细胞淋巴瘤恶性度高，在CAR-T治疗达到CR后，还要积极思考后续的维持治疗，不能完全依赖于CAR-T细胞治疗这一种治疗方式实现治愈，CAR-T细胞治疗更多的是给患者的后续治疗提供较好的基础。

再者，由于CAR-T治疗后期的反应时间较长，远期不良事件的监测对T细胞淋巴瘤的CAR-T治疗尤为重要，重点需要关注以下三个方面。第一，针对CAR-T治疗后远期机会性感染，需要积极做好影像学、病原学监测，当患者出现相关症状时，需要进行鉴别诊断，做到早发现早治疗；第二，患者血象的延迟恢复需要临床高度关注；第三，很多高度恶性的T细胞淋巴瘤在CAR-T治疗后虽然可获得较长的缓解期，但有复发的可能，需要密切监测，建议在完全缓解期内尽早做后续的治疗。

总的来说，在T细胞淋巴瘤患者中，CAR-T治疗同样具有较好的应用前景，是能使患者有效达到再次缓解的一个治疗手段。未来CAR-T治疗在T细胞淋巴瘤中应用和研究方向体现在以下三点： 

1. 在T细胞淋巴瘤患者的管理中，CAR-T治疗应该作为整体综合治疗的部分之一，而不应完全依赖于这一种治疗手段来实现肿瘤治愈的目标，对此，还需要进一步探索。

2. CAR-T治疗后T细胞淋巴瘤患者免疫重建机制的探索，以及如何促进患者免疫功能的恢复，同样是一个重要课题。

3. 对于CAR-T治疗后复发患者的治疗选择，也是未来的研究方向，哪些患者可以选择移植，哪些患者需要其他CAR-T治疗靶点的序贯治疗或者挽救性治疗，这些个体化策略的制定需要更多的循证证据支持。

附：研究简介

摘要号：P1236

汇报人：高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院 杨帆

研究方法：2017年8月至2022年1月，研究共纳入10例复发/难治性T细胞淋巴瘤患者，中位年龄为32（19~72）岁。所有患者在CAR-T细胞输注前均接受桥接治疗。试验前病理结果显示肿瘤中的CD7抗原表达均为阳性。患者在CAR-T细胞输注前接受FC方案（氟达拉滨联合环磷酰胺）。

研究采用定量PCR和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学和功能。在进行CAR-T输注后，每3个月进行PET-CT及骨髓穿刺检查，以评价疗效。

研究结果：CAR-T细胞输注后体内扩增峰值时间中位数为输注后14天（范围为11~29天），CAR-T细胞峰值水平中位数为7.94×10⁷/L（范围为1.61×10⁷/L~49×10⁷/L）。（本研究CAR由上海雅科生物科技提供）。

细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为90%（9/10），其中20%（2/10）为3级，严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率（4级）为10%（1/10）。

在疗效方面，10例患者的总缓解率（ORR）为100%，其中，9例（90%）患者达到完全缓解（CR），1例（10%）MEITL患者达到部分缓解（PR）。

中位随访时间4.8个月（范围为3.2~14个月）期间，8例患者存活（8/10，80%），其中，7例患者在截止日前保持CR（7/10，70%），1例T-LBL患者出现疾病进展（PD）并带瘤存活（1/10，10%）。2例（2/11，20%）T-LBL患者死于感染。

研究结论：CD7 CAR-T细胞治疗r/r T细胞淋巴瘤，疗效较好，CRS也可管理。但需要密切关注持续性血细胞减少和感染的发生率，对患者进行长期随访。

专家介绍

胡凯，主任医师，医学博士，高博医疗（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任。

本科毕业于华西医科大学，2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院，2019年至今就职于北京高博博仁医院。

目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断，以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗，对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇，参编参译著作5本。

学术任职：中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员，北京市医学会血液委员会青年委员。

科研成果及获奖情况：

1.实用新型专利，发明名称：一种分离装置，专利号：201420394032X

2.EHA口头汇报：

1). Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.

3.ASH口头汇报：

1). Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma

2). Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19 CAR-T Therapy