随着CAR-T疗法在国内外上市正式用于临床，CAR-T治疗复发难治B细胞淋巴瘤已经从临床研究走向了真实世界。与临床研究中经过严格筛选后入组的患者不同，真实世界临床实践中面临的患者多样性更加突出、临床情况可能会更加复杂。面对这样的现实情况，临床医生想要更好地应用CAR-T细胞疗法为患者带来更好的预后，还需要做更多更加深入且细致的临床观察与探索。

在刚刚落下帷幕的第27届欧洲血液学会（EHA）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院胡凯主任团队的两项研究（摘要号P1206、PB2137）聚焦胃肠道受累和既往接受过放疗的淋巴瘤患者CAR-T治疗的疗效与安全性，为真实世界中CAR-T细胞疗法用于不同类型患者的个体化管理带来了启示。特邀胡凯主任对两项研究进行解读。

胃肠道受累患者：密切关注CAR-T治疗过程中的消化道出血，做好早期防治

淋巴瘤作为全身性疾病，在不同脏器受累的情况下进行CAR-T等免疫治疗，所产生的靶器官特异性安全性事件值得临床关注。

胃肠道作为结外最大的淋巴器官，是淋巴瘤发病的高危部位。当肿瘤累及胃肠道时，CAR-T治疗是否会给患者带来独特的不良反应和安全性事件，是临床医生和患者关心的重要问题。根据团队的观察，胃肠道受累的难治性/复发性B细胞淋巴瘤患者，在接受CAR-T治疗时，消化道并发症发生率较胃肠道未累及者高，尤其是大家普遍关心和担忧的消化道出血。

主要原因为CAR-T在肿瘤侵犯的部位容易引发局部炎症反应，进而诱发出血；再加上胃肠道的血供非常丰富，在治疗过程中本身极易出现胃肠道出血。

虽然在本研究中，大部分出血患者可以通过预防和治疗缓解出血情况，但仍有个别患者出现致命的出血风险。因此，对于淋巴瘤累及消化道的患者，在做CAR-T治疗时需要特别注意。对于胃肠道高肿瘤负荷的患者，以及累及部位为胃、小肠等高出血风险部位时，CAR-T治疗要慎重选择。

对于这类患者，更好的应对策略是先降低肿瘤负荷，降低高危出血部位肿瘤的侵犯程度，在能够保证患者安全的情况下，给予患者获益与风险平衡的治疗。

胃肠道累及的淋巴瘤患者，在CAR-T治疗过程中，严密监测消化道出血情况极为重要；而对于累及高危出血部位的患者，则需要对消化道出血进行预防或者抢先治疗，以尽可能降低出血风险。

既往接受放疗的患者：如计划做CAR-T，建议在放疗前进行淋巴细胞采集

放疗仍是淋巴瘤患者常用的治疗手段，很多患者需要通过放疗来控制肿瘤或进行巩固治疗。但不能忽视的是，放疗对患者的淋巴细胞及免疫功能会带来一定损伤。而这些患者如果后续复发，再选择CAR-T治疗，则会产生一些“矛盾”。

主要是因为，CAR-T的疗效很大程度上依赖于患者自身的淋巴细胞功能，放疗之后淋巴细胞是否能够支撑后续CAR-T的治疗，是临床需要思考的问题。

团队的研究结果显示，放疗对于患者淋巴细胞功能，以及CAR-T的制备与培养均有一定的影响。接受过放疗的患者通过培养并收获到的CAR-T细胞平均值相对较低，提示这类患者的T细胞在体外扩增受到了影响。无疑这会进一步影响患者CAR-T治疗的疗效。

基于这一点，对于复发难治淋巴瘤患者，如果有用CAR-T治疗的计划，应该在放疗之前进行淋巴细胞采集，来规避放疗对CAR-T疗效的影响，特别是短期放疗对CAR-T疗效的影响。

小结

综合两项研究，随着CAR-T治疗在淋巴瘤患者应用的不断深入，临床不能满足于笼统地去探讨这一治疗的有效性，而是需要从临床问题出发，针对不同亚组、不同疾病特点的患者，去进行更加细致的分析，为未来真实世界临床中CAR-T治疗的个体化应用提供更多的参考与依据，从而优化包括CAR-T治疗在内的整体综合治疗策略，让更多患者能够获益。

附：研究简介

● 摘要号：PB2137

题目：胃肠道出血显著降低了难治性/复发性B细胞淋巴瘤胃肠道受累患者CD19 CAR-T细胞治疗的疗效和生存率

汇报人：高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院  马利霞

研究选取2019年5月至2021年12月收治的26例r/r B-NHL累及胃肠道患者，大部分患者在CAR-T细胞输注前接受了桥接治疗。在正式进行试验前，经病理结果确认，肿瘤组织中CD19抗原表达均为阳性。

患者在CAR-T细胞输注前接受FC方案（氟达拉滨联合环磷酰胺）。采用定量PCR和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学和功能。在CAR-T输注后每3个月进行一次PET-CT用于评估疗效。一年内的总生存率（overall survival，OS）和无进展生存率（PFS）均为50%。

本研究结果显示，CAR-T细胞治疗对r/r B-NHL累及胃肠道患者具有良好的疗效。然而，胃肠道出血显著降低了疗效和患者生存率。ECOG评分大于3分且在CAR-T前接受桥接治疗可能是胃肠道出血的危险因素。

● 摘要号：PB2137

题目：既往放疗对侵袭性B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗效果的影响

汇报人：高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院  冯少美

研究选取2018年12月至2021年9月，接受CAR-T细胞治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤成人患者进行回顾性研究，每位患者在淋巴细胞采集前均接受了放射治疗。

我们统计了患者既往放疗剂量、放疗距淋巴细胞采集的时间、淋巴细胞采集前外周血淋巴细胞计数、CAR-T细胞培养剂量、回输剂量及CAR-T细胞回输后3个月的疗效。

本研究结果显示，放疗会对淋巴细胞的数量和活性产生影响，会使中位培养剂量明显低于文献报道的2×106/kg。

在有放疗史的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，CAR-T细胞治疗后3个月的CR/ORR显著低于报告值，但这种现象与辐射剂量无关；完全缓解率会受到放射治疗与淋巴细胞采集之间的时间间隔影响，间隔时间越长，不良反应越大。

专家介绍

胡凯，主任医师，医学博士，高博医疗（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任。

本科毕业于华西医科大学，2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院，2019年至今就职于北京高博博仁医院。

目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断，以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗，对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇，参编参译著作5本。

学术任职：中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员，北京市医学会血液委员会青年委员。

科研成果及获奖情况：

1.实用新型专利，发明名称：一种分离装置，专利号：201420394032X

2.EHA口头汇报：

1). Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.

3.ASH口头汇报：

1). Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma

2). Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19 CAR-T Therapy