急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是侵袭性极高的血液系统恶性肿瘤，尽管研究者们在治疗该疾病方面取得了进展，但仍有30%的T-ALL患者对一线化疗方案产生耐药或复发。复发/难治（R/R）T-ALL进展迅速，患者预后很差，患者可选择的治疗方案非常有限。近年来嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞血液肿瘤（急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）中取得了突破性进展，尽管在T系血液肿瘤的应用存在诸多挑战，仍然有日益增多的研究旨在开发新的CAR-T疗法治疗T-ALL，以期为R/R T-ALL患者提供新的治疗选择。

研究回顾：这是一串令人振奋的数字

2021年7月，由高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任团队、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明教授团队、同济大学医学院张鸿声教授团队等机构共同完成的“Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial”研究在线发表于Journal of Clinical Oncology（IF=45）（图1）。

图1 研究在线发表于Journal of Clinical Oncology

该项研究不仅证实了供体来源CD7 CAR-T细胞疗法在R/R T-ALL患者中的早期疗效，更显示出研究在该领域的突破与开创价值。

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时隔近两年，有关该项研究长期安全性和疗效持久性的2年随访结果，也已出炉：“Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia”并于近期发表于Journal of Hematology & Oncology（IF=23.168）（图2）。

图2 长期随访结果发表于Journal of Hematology & Oncology

随访结果显示，患者总体反应（ORR）率和完全缓解（CR）率分别为95％（19/20例患者）和85％（17/20例患者）。治疗后24个月的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为36.8％（95％ CI，13.8%～59.8％）和42.3％（95％ CI，18.8%～65.8％），中位PFS和OS分别为11.0（95％ CI，6.7～12.5）个月和18.3（95％ CI，12.5～20.8）个月。

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研究解读：跷跷板的两端，找到“平衡点”是关键

对于这项前沿的临床研究结果我们应该如何看待？我们邀请到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任为我们深入阐述。

Q1：在您看来，本次研究以及长期随访结果的公布有哪些临床意义？

潘静主任：CAR-T疗法自诞生之日起，我们就将它赋予了治愈疾病的定位，而不只是作为桥接治疗。T系血液肿瘤的CAR-T治疗能否复制在B系血液肿瘤成熟化应用的成功，成为亟待回答的问题。

2021年公布的Ⅰ期临床试验虽然病例不多（20例），但结果显示出很高的疾病缓解率，我们后面持续进行了2年的随访，为的就是探究CD 7 CAR-T能够带给患者怎样的结局和转归。这次公布的长期随访结果，不仅回答了我们在之前存有疑问的很多问题，同时也可以看成是这项研究的总结。

在这其中，我们既有经验的梳理，也有数据的积累，比如患者的T细胞功能能否恢复、CD7 CAR-T疗法有什么不良反应、患者的复发形式以及复发高峰时间到底在哪里、CD7 CAR-T的扩增以及维持的时间等等。这些都对我们在临床实践中不断优化治疗方案有重要的意义。

Q2：在该项研究中有什么令人印象深刻的发现？

潘静主任：在2年的随访过程中，我们观察到两个关键现象，一个关于复发，另一个关于不良反应。

复发可以分为两类，如果在短期内，也就是CAR-T治疗后缓解30天左右桥接移植或二次移植，患者复发时往往是CD7阳性复发，靶点丢失的情况不多，这在一定程度上也反映出CAR-T细胞在患者体内持续的作用不长。

另一类就是移植后复发的患者，使用供者CD7 CAR-T之后没有选择二次移植，在CAR-T细胞的免疫压力下，体内产生了肿瘤抗原免疫逃逸，这时的复发往往是CD7阴性的复发。这两种复发模式也给我们后期修订临床治疗方案方面提供了依据。

并发症方面，桥接移植的患者因为体内免疫重建，其并发症的发生情况明显降低；而没有桥接移植的患者，如果没有出现肿瘤免疫逃逸的话，那肿瘤可以一直缓解，但随之而来的就是因T细胞功能缺陷，后期常会出现病毒的激活和感染。不同患者的不良反应表现是不一样的。

Q3：这些发现对您团队的临床治疗思路有什么影响？

潘静主任：通过上面的发现我们知道，如果过早移植，CAR-T细胞可能还没有完全发挥作用，这时造成的复发就是CD7阳性的复发，也就是靶点没有逃逸的复发；但如果作用时间过长，就会造成T细胞免疫缺陷，继而出现严重感染。

那么在研究中弄清楚患者的复发高峰、复发机制、感染高峰以及高危人群等信息后，接下来要做的就是寻找到CAR-T治疗的平衡点，即避开感染的高峰，创造CAR-T治疗更长作用时间，延缓复发。找到这个平衡点，将CAR-T与其他治疗方案结合，帮助提升R/R T-ALL的治愈可能，这是我们一系列研究的总体思路。

目前我们在Ⅱ期研究中调整了治疗方案，已经能看出相应疗效变化：由T细胞功能缺陷引起的并发症发生率大大下降，CD7阳性的复发也开始减少，希望未来能够在这个方向继续发展，最终能够帮助患者实现治愈。

专家介绍

潘静

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家；血液一科（普通血液病）六病区、八病区主任；副主任医师；医学硕士，免疫学博士。

学术任职：

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

专业经历和特长简介：

目前独立管理床位数46张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，发表在国际血液病杂志期刊JCO、Blood和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。