导语

目前，提高复发难治B细胞淋巴瘤患者的疗效仍是临床实践中颇具挑战的问题。高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院胡凯主任在8月9日中国血液肿瘤精准医疗高峰论坛暨第二届高博医学论坛上进行了《复发难治性弥漫大B成人淋巴瘤的诊疗探索》的精彩讲座，分享了团队整合CART治疗、靶向治疗等新技术治疗难治复发B细胞淋巴瘤所做的临床创新与探索工作。

现将讲座中5例临床实践中的典型病例整理如下，以期帮助大家更好地理解精准诊断基础上的整合技术对难治复发患者的治疗意义。

病例1：难治DLBCL，基因检测指导靶向治疗

难治DLBCL患者往往合并很多基因异常突变，对于这些难治的患者，除临床特征、病理形态特征以外，分子学特征对于后续的治疗具有很强的指导意义。通过详细的基因检测能够更清晰地描述难治大B细胞淋巴瘤的肿瘤特征。

患者，女性，65岁，10个月前发现颈部急速增大的包块，外院病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源（DLBCL non-GCB）。患者在外院接受了4个疗程R-CHOP治疗方案，治疗后疾病为稳定状态，并没有缓解。接下来调整了治疗，包括使用了R2-CHOP治疗方案，但是疗效不理想。

为进一步治疗，来我院。重新穿刺病理，通过病理和基因检测整合诊断，发现患者具有MYD88和CD79b两个基因突变，在基因分型上属于MCD型，这一类分型的预后较差，不过这种类型的患者对BTK抑制剂比较敏感。所以我们对该患者的治疗策略就抛弃了再继续调强化疗的传统化疗方式，而转向了靶向治疗联合CAR-T免疫治疗。

最开始给予患者BTK抑制剂泽布替尼单药作为诱导性治疗，治疗10天CT显示颈部包块迅速缩小，表明分子诊断对于指导靶向药物的应用起到了非常关键的作用。

泽布替尼单药治疗10天前后CT对比

病例2-淋巴瘤分型难以鉴别，分子诊断强辅助

分子诊断对治疗还有更深入的指导价值，对鉴别诊断有一定的意义。

患者，男性，15岁，1年前出现左侧髋部疼痛伴活动受限，外院就诊，PET/CT提示左侧髋部及纵隔占位。左侧髋部占位穿刺病理：高级别B细胞淋巴瘤。经过5个疗程的DA-EPOCH治疗，病情评价进展，病理再次穿刺还是诊断DLBCL，随后采用了R-HyperCVAD，R-MINE，COPADM，R-ICE化疗，效果不佳。后转向了CAR-T联合放疗的治疗，髋部肿瘤明显改善，但是纵隔包块依然进展。

来我院后，病理诊断提示患者除了弥漫大B特征之外，还有CD30和CD23阳性，以及组织纤维增生，病理提示，虽然该患者的部位不是典型原发纵膈大B淋巴瘤部位，但是病理表型有一定的特征，建议后续做分子诊断。在病理的提示下做了分子诊断，提示患者的基因突变类型主要集中在STAT6和SOCS1通路上。

JAK/STAT通路的异常往往在原发纵隔大B上表现比较突出，同时我们对10多例复发难治原发纵隔大B患者的基因分析发现，85%以上的患者都存在有JAK/STAT通路的异常。这条通路异常往往可能对于诊断有一定的价值，再结合患者PD-1高表达的情况，根据诊断方式调整了治疗方案，采用了偏向原发纵隔大B的化疗方案，同时规划了后期的移植和CAR-T治疗。

经过治疗发现，在分子诊断治疗之后，纵隔包块在前期化疗一直不理想的情况下得到了迅速控制。

病例3-中枢受累的淋巴瘤患者，免疫治疗仍可尝试

难治复发患者前期的治疗相对比较复杂，往往会有一些特殊的患者亚型，例如中枢神经系统受累的患者，这些患者我们同样进行了相应的个体化处理，取得了一定的疗效。

患者，女性，50岁，1年前发现左乳腺包块，外院病理活检确诊DLBCL，non-GCB表型，双表达（Bcl-2/c-Myc）。来我院前，在外院进行了多线治疗，同时也采集了干细胞，之后疾病进展没有来得及做移植，后来又加了靶向药物和放疗。经过多线治疗后，患者入院时病情非常严重，左侧乳房肿胀，左侧上胸壁包块压迫感伴呼吸困难，强迫半卧位，不能平卧。同时我们做常规筛查发现患者颅内有肿块，同时脑脊液流式检测到肿瘤细胞。入我院后再次做病理诊断，提示为难治复发高级别B细胞淋巴瘤，同时伴有双打击，伴中枢神经系统受累。

该例患者的治疗存在很大难度，首先，肿瘤负荷非常重，包块比较大；第二，中枢神经系统受累；第三，一般情况差，呼吸困难。经评估患者不适合直接接受CART治疗，尤其是中枢受累的情况，应适当地减轻瘤负荷，控制病变，再考虑有没有机会做CART。

我们先进行了减瘤处理，患者肿瘤得到控制，但是由于化疗强度相对较大，患者出现了严重的感染，此时依然没有办法进行CAR-T治疗。感染控制后，中枢控制不理想，此时我们面临是否能够对中枢受累的患者进行CAR-T细胞治疗的选择？我们在治疗之前充分和家属沟通，同时腰穿鞘注清除脑脊液中肿瘤细胞预防中枢CRS，采用了减瘤化疗之后进行了CD19CAR-T治疗。输注CAR-T治疗之后患者的病情得到了快速的控制，乳腺包块明显缩小，颅内肿瘤得以清除，但是患者在治疗过程中也确实出现了比较严重的中枢神经毒性，经过抢救之后得到解除。

我们认为，中枢受累不是CAR-T治疗完全的禁忌症，需要对中枢病变进行桥接控制，在控制病变之后给予CAR-T治疗，同时加强对中枢神经系统毒性的预防和抢先处理来保证治疗的安全。

病例4：CAR-T治疗失败的淋巴瘤患者，还有机会！

患者，男性，61岁，3年前因为胃部病变活检确诊DLBCL，经过7个疗程R-CHOP后达到了完全缓解，但是停止治疗9个月后，复发进展。经过二线治疗后患者病情并没有得到缓解，后患者采用了BEAM预处理联合自体干细胞移植后序贯CD22和CD19两种CAR-T细胞治疗，后用PD-1单抗维持治疗，这个治疗让他病情一度得到缓解，但是时间比较短，治疗后2个月患者就因为排尿困难伴血尿，PET提示膀胱占位后进展再次来到我们医院。

患者入院后，我们对其膀胱后的占位进行了穿刺检查，提示为高危类型，有TP53突变。考虑到患者前期的化疗强度非常大，包括已经做了自体干细胞移植，所以从化疗方面再获益的可能性非常小，所以我们采用了靶向药物联合人源化的CD19CAR-T挽救性治疗策略进行了治疗。

治疗前

治疗后

治疗后评估疗效，患者治疗前膀胱和直肠之间的占位非常明显，治疗之后，患者症状消失，病灶基本上清除。

对于既往接受过CD19治疗后疾病依然进展或者疗效不佳的患者，我们重新进行病理穿刺，明确病理靶点的表达之后，再采用人源化CAR-T细胞进行挽救性治疗，取得了一定疗效。我们可以看到，这部分患者虽然之前CAR-T治疗失败，但其中还有75%的患者对于后续的CAR-T治疗有反应，且有25%的患者再次达到完全缓解，同时序贯治疗并没有带来更多CAR-T治疗的相关风险。

病例5：缓解深度不够？移植+CART大有助益

一部分患者在前期的治疗过程中发现缓解深度不够，非常容易复发，是不是可以有更强的治疗策略来加深缓解深度，延长患者生存呢？

患者，男性，20岁，1年前因腹痛、腹泻在外院初诊“肠套叠”，手术之后确诊伯基特淋巴瘤。外院给予高剂量HyperCVAD A/B交替方案的治疗，但是治疗疗效并不好，治疗后疾病进。为进一步治疗来我科。入院B超提示腹腔病变非常多，且包块较大，包括肝脏、右下腹多发的肿块。我们对患者局部的病变进行穿刺，诊断仍是伯基特淋巴瘤，伴TP53突变。根据我们既往的经验，这种对化疗不敏感的患者，同时又有TP53突变的伯基特预后非常差。

患者初治不佳，并伴有TP53突变，我们最开始制定的策略是再给一次减瘤处理，采用类似于儿童伯基特的方案，同时加强中枢预防，另一方面积极准备CAR-T免疫治疗。患者在采用儿童方案化疗之后疗效良好，局部病变大包块迅速缩小，提示调强化疗有效，这给了我们启示，患者能够从强化疗中获益，于是我们调整了治疗策略，给予患者自体干细胞移植联合CAR-T治疗。

我们先对患者进行了一次CD19治疗，患者的病变得到进一步缓解，最大的病灶只有1公分左右，在这种情况下乘胜追击采集了患者的造血干细胞，同时完成了自体移植和人源CD22的序贯治疗。通过这样的强烈治疗之后，随访8个月，患者持续完全缓解。

因此，对于某些化疗仍然敏感的患者，其可能从自体移植中进一步获益，同时自体移植和CAR-T治疗的联合应用可能加深患者的缓解深度，延长缓解时间，减少后期复发。

经验总结与分享

目前，复发难治B细胞淋巴瘤还是临床上常见的具有挑战的问题，通过整合诊断的平台，对于患者进行精准的分子和病理结合的诊断对于治疗具有很强的指导价值，免疫治疗是有可能一定程度克服遗传学特征、预后不良因素，我们也在积极寻找新的治疗方式和新的治疗策略，在未来更好解决这样的问题。除了上述探索之外，未来我们也会有新的有关CAR-T的临床经验和探索，包括通用型CAR-T以及新型的靶点，如CD30和CD7靶点在复发难治患者中的应用，希望能够对不同的患者采用个体化精准治疗方式，提高治愈率，延长生存期，解决难治的问题。

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专家介绍

胡凯

高博医疗（血液病）北京研究中心 北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）十病区主任，副主任医师，北京大学医学部博士

擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CART治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究。

现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。

整理撰稿丨Reason

审核丨胡凯主任

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