潘静主任：打造临床CART管理系统（CCMS），再现Emily奇迹
导语
从2012年Emily接受CART细胞治疗至今已经过去八年的时间，Emily目前仍是无癌生存状态，然而并非所有接受CART治疗的患者都如Emily那般幸运，2018年发表在NEJM的一项研究显示CART后五年的无病生存率不足20%。如何提高CART治疗后的预后，让更多的患者得到治愈，
高博医学（血液病）研究中心潘静主任，根据团队几年间上百例难治复发儿童B急性CART的临床治疗经验，以及对CART后复发机理的基础研究，探索出了一套临床CART管理系统（CCMS: Clinical CAR Management System）。
正文
单靶点的CART很难治愈难治复发B急性，越来越多的研究证实后续多种巩固治疗可提高长期无病生存率，要想提高CART疗效和降低复发率需寻找复发的原因和相关的临床和基因预后因素，促进病人分层系统的建立，提前指导患者的个体化治疗，这是CCMS建立的初衷，我们必须要让患者最大化获益。
对于每一个即将接受CART治疗的患儿，我在治疗前会进行预后相关的肿瘤高危基因突变筛查，从而来确定治疗策略。首先，治疗前CART靶点的评估，既往我们普遍认为如果患者白血病细胞表达CD19，那就可以优先选择CD19 CART，认为患者会从CD19 CART的治疗中获益，然而事实并非如此，因为如果患者具有CD19 exon4基因突变，那就会引起CD19 CART治疗无效。所以预先进行CD19等靶点的突变检测，提前避开无效CART靶点的使用，将使患者和临床治疗少走弯路。
CART回输后面临的另一个问题就是CRS的管理，通常我们的患者出现严重CRS反应的比较少。但是对于个别的病人，包括移植后非常早期复发的病人，比如说一个月复发的患者再做CART后出现严重CRS的概率是很大的，我有这样的患者在第二天和第三天就已经进入了三级的CRS，我在CRS的治疗中加入了芦可替尼，一方面压制CART的快速扩增，另一方面迅速降低CRS级别，帮助CRS非常严重的病人安稳度过整个CART的治疗，因此CRS的管理理念也需要不断更新。
CART之后的治疗该如何选择呢？是选择序贯另一靶点CART？还是桥接造血干细胞移植？从我们团队儿童的数据来看，序贯治疗和桥接移植预后是相当的，但是对于TP53突变的患者，我建议通过桥接造血干细胞移植来提高预后。因此，首次CART治疗缓解后，我会根据基因突变报告来决定CART的后续治疗如何选择。
那么对不桥接移植的患者我们会做些什么？我们会为患者做一系列的监测，首先监测CART的功能，CART功能的监测不单单代表CART扩增的细胞数，因为有的患者CART还在体内，但是它已经不产生功能了，所以我们会做一系列的评估。回输没满1年的患者需每月检测外周血B细胞比例和球蛋白定量，如果0-6个月球蛋白恢复：强烈建议CR期进行移植，如果6-12个月球蛋白恢复：可以观察，同时采取激活CAR-T细胞的治疗方式（PD1等），所以我们坚持能让患者的CART在体内发挥更长的时间，使其尽可能超过一年，去拉高这群不移植病人CART治疗的成功率。
那么，如果患者复发了怎么办？目前我们对于复发后的患者选择的是全人源化CD22 CART治疗。举例说明，我曾经有一个患者，他是CD19和CD22双阳的，复发之后CD19消失，CD22开始下调，后来给了他全人源化CD22 CART治疗，达到完全缓解状态。所以对于这种治疗失败的病人我们也有相关的策略去帮助他们，同时我们发现治疗相关的毒性反应同既往CART治疗相比不大。
所以综上，CART临床管理系统（CCMS: Clinical CAR Management System）的内涵是什么？就是在治疗前我们需要去筛选，包括基因突变的筛选和靶点的筛选都非常重要，在治疗中我们需要最大化去管理CRS，保证每个病人能够安稳度过CART的治疗副反应。治疗后是序贯治疗还是桥接移植，我们需要给病人最适合他的最优选择。如果不桥接移植采用序贯治疗需要监测CART的功能，如果功能过早丢失要有相应的策略，如果复发也要有相应的策略去挽救病人的生命。如下图所示：
回到最开始的问题，难治复发B急性患者用好CART需要非常完善的管理系统，CCMS的内涵包括提供B-ALL病人完整的CART治疗监测体系，选择适合每一个病人的CART治疗体系，建立更完善的CRS控制体系，建立每一个病人CART治疗的评估体系，建立每一个病人CART治疗后的监测体系。未来需研发新的靶点CART，多靶点CART，通用型CART解决复发病人的治疗问题，以惠及更多患者。
在这里我非常感谢我的患者和患者家属对我充分的信任，我也感谢我的老师童春容主任，还有整个博仁团队以及各合作伙伴，希望能同更多的同道一起，多中心合作，扩大样本，完善管理体系，使患者最大化获益，治愈更多的Emily。
致谢
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专家介绍
潘静
副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。
从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于CART治疗的分层治疗，优化CART治疗过程中的并发症处理，建立CART治疗后的疗效监控体系。2015年起，从事CART细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD19-CART大规模研究和CD22-CART大规模研究, CD19-22序贯CART研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia上。并多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。
整理撰稿丨Lily
审核丨潘静主任
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